Лучевая терапия, иммунотерапия и ингибитор PARP при тройном негативном раке молочной железы (NADiR)

Критерии включения:

• Возраст ≥ 18 лет.
• Статус производительности ECOG ≤ 1
• Гистологически или цитологически подтвержденный TNBC (ER
• Метастатический или рецидивирующий ТНРМЖ.
• Предшествующее прогрессирование на ингибиторе иммунных контрольных точек и/или отсутствие PDL1. Примечание. Статус PDL1 можно определить на тканях первичного или mTNBC. Статус PD-L1 должен быть определен с помощью одобренного FDA анализа, одобренного для рака молочной железы, такого как PharmDx IHC (22C3) для пембролизумаба, Ventana (SP142) для атезолизумаба.
• Не более 2 предшествующих линий системной терапии неоперабельного/рецидивирующего или метастатического заболевания.

Примечание. Предыдущая линия системной терапии включает таргетные или биологические агенты в комбинации или без химиотерапии.

• Облучение клинически показано для местного контроля или паллиативного лечения.
• По крайней мере, одна опухоль, для лечения которой ЛТ считается клинически целесообразной.
• По крайней мере, одно рентгенологически подтвержденное метастатическое поражение, которое не будет подвергаться лучевой терапии и которое поддается измерению на основе RECIST v1.1.
• Допускается предшествующая терапия таргетными агентами или другими формами иммунотерапии.
• Предварительная лучевая терапия разрешена при условии, что лечащий онколог-радиолог считает, что рекомендации по планированию лучевой терапии могут быть выполнены.
• Доступна архивная опухолевая ткань метастатической опухоли, собранная за 28 дней до регистрации. Если архивная ткань недоступна, готовность участника предоставить ткань из недавно полученного ядра или эксцизионной биопсии опухолевого поражения. Вновь полученный определяется как образец, полученный не позднее, чем за 28 дней до регистрации в исследовании.

• Адекватная функция органов (оценивается в течение 8 дней до начала лечения по протоколу, если не указано иное) следующим образом:

  • Гематология

    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мм3
    • Количество тромбоцитов ≥100 000/мм3
    • Гемоглобин ≥9,0 г/дл

  • Функция почек

    • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) или
    • Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин для участников с (СКФ также может использоваться вместо уровней креатинина креатинина> 1,5 X ULN или CrCl

  • Функция печени

    • Общий билирубин ≤ 1,5 мг/дл (прямой билирубин ≤ ВГН для участников с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН)
    • МНО, ПВ, АЧТВ ≤ 1,5 x ВГН (у участников, получающих антикоагулянтную терапию, должно быть ПВ или АЧТВ в пределах терапевтического диапазона)
    • Альбумин ≥ 2,5 мг/дл
    • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 x ULNb

    • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 x ULNb ULN = верхняя граница нормы для учреждения

      1. Клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии с установленным стандартом.
      2. Участники с метастазами в печень могут иметь АСТ и/или АЛТ ≤ 5 x ВГН.
• Женщина-участница имеет отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке в течение 7 дней до начала исследуемого лечения, если женщина имеет детородный потенциал и соглашается воздерживаться от деятельности, которая может привести к беременности, от скрининга в течение 180 дней после последней дозы исследуемого лечения или недетородного потенциала.

Недетородный потенциал определяется следующим образом (не по медицинским показаниям):

• Возраст ≥45 лет и отсутствие менструаций более 1 года
• Пациентки с аменореей в течение

• После гистерэктомии, после двусторонней овариэктомии или после перевязки маточных труб. Документально подтвержденная гистерэктомия или овариэктомия должны быть подтверждены медицинскими записями фактической процедуры или подтверждены ультразвуком. Перевязка маточных труб должна быть подтверждена медицинскими записями фактической процедуры.

  • Женщины детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в течение всего периода исследования в течение 180 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Участницами с детородным потенциалом являются те, кто не подвергался хирургической стерилизации или не был свободен от менструаций в течение > 1 года.

Примечание. Воздержание допустимо, если это установленная и предпочтительная контрацепция для пациента.

• Участник мужского пола соглашается использовать адекватный метод контрацепции, начиная с первой дозы исследуемого препарата и в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Примечание. Воздержание допустимо, если это установленная и предпочтительная контрацепция для пациента.
• Субъекты мужского пола не должны сдавать сперму, начиная с первой дозы исследуемого препарата и в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• Участница должна согласиться не кормить грудью во время исследования или в течение 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Участник должен согласиться не сдавать кровь во время исследования или в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• Способность глотать (целиком) и удерживать пероральные лекарства.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

Участники, соответствующие любому из следующих критериев, будут исключены:

• Известный положительный статус зародышевой или соматической мутации BRCA
• Известные активные метастазы в головной мозг или LMD (лептоменингеальная болезнь). Примечание. Пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования по данным визуализации [с использованием идентичного метода визуализации для каждой оценки, МРТ или КТ] в течение как минимум 4 недель до первой дозы исследуемого лечения. и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг и не принимали стероиды по крайней мере за 7 дней до начала лечения.
• Известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессировало или требовало лечения в течение последних 2 лет. Исключениями являются базально-клеточная карцинома кожи или плоскоклеточная карцинома кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.
• Разрешено предварительное лечение ингибитором PARP или ICI, однако предварительное получение обоих видов терапии исключено.
• Получение > 2 линий химиотерапии при наличии метастазов (включая таргетные или биологические препараты в комбинации или без химиотерапии)
• Повышенная чувствительность к компонентам нирапариба или достарлимаба или их вспомогательным веществам.
• Участие в исследовании исследуемого агента и получение исследуемого препарата или использование исследуемого устройства в течение 4 недель (или не менее 5 периодов полувыведения от предыдущей терапии) после первой дозы исследуемого препарата.
• Получение предшествующей цитотоксической терапии или таргетной низкомолекулярной терапии в течение 2 недель до начала исследования в 1-й день или отсутствие выздоровления (т. е. > 1-й степени или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных ранее введенным агентом, включая алопецию 2-й степени.

Примечание. Участники с невропатией ≤ 2 степени являются исключением из этого критерия и могут претендовать на участие в исследовании.

• Пациенты, перенесшие какую-либо серьезную операцию в течение 3 недель до включения в исследование: пациенты должны адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
• Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Диагноз иммунодефицита или получение системной стероидной терапии или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения. Использование местных инъекций кортикостероидов (например, внутрисуставные инъекции), ингаляционные, интраназальные, офтальмологические и местные кортикостероиды, а также субъекты, нуждающиеся в премедикации кортикостероидами при реакциях гиперчувствительности (например, КТ до медикаментозного лечения) разрешены.
• Известный анамнез/активный неинфекционный пневмонит, требующий лечения стероидами, или наличие в анамнезе/активного интерстициального заболевания легких.
• Активная инфекция, требующая системной терапии.
• История или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию пациента в течение всего периода исследования или не в интересах пациента участвовать в исследовании. мнение лечащего следователя.
• Известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• У участника серьезное неконтролируемое заболевание, незлокачественное системное заболевание или активная неконтролируемая инфекция. Примеры включают, но не ограничиваются ими, неконтролируемую желудочковую аритмию, недавно перенесенный (в течение 90 дней) инфаркт миокарда, неконтролируемый большой судорожный синдром, нестабильную компрессию спинного мозга.

Беременные или кормящие грудью, или ожидающие зачатия, или отцы детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или посещения скрининга и до 180 дней после последней дозы пробного лечения.

• Известный анамнез миелодиспластического синдрома (МДС) или острого миелоидного лейкоза (ОМЛ).
• Известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2).
• Известный активный гепатит В (например, реактивный HbsAg) или гепатит С (например, обнаружена РНК ВГС [качественно]).
• Известный анамнез активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis)
• Получение живой вакцины в течение 14 дней после запланированного начала исследуемой терапии. Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
• Участник не должен получать переливание (тромбоциты или эритроциты) ≤ 4 недель до начала протокольной терапии.
• Участник не должен получать колониестимулирующие факторы (например, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор или рекомбинантный эритропоэтин) в течение 4 недель до начала терапии по протоколу.
• У участника была известная анемия 3 или 4 степени, нейтропения или тромбоцитопения из-за предшествующей химиотерапии, которая сохранялась > 4 недель и была связана с самым последним лечением.
• У пациента наблюдалось иммуносвязанное НЯ ≥ 3 степени с предшествующей иммунотерапией, за исключением неклинически значимых отклонений лабораторных показателей.