Straling, immunotherapie en PARP-remmer bij drievoudige negatieve borstkanker (NADiR)

Inclusiecriteria:

• Leeftijd ≥ 18 jaar.
• ECOG-prestatiestatus ≤ 1
• Histologisch of cytologisch bevestigde TNBC (ER
• Metastatische of recidiverende TNBC.
• Eerdere progressie op immuuncheckpointremmer en/of PDL1-negatief. Opmerking: PDL1-status kan worden bepaald op weefsels van zowel primaire als mTNBC. De PD-L1-status moet worden bepaald door een door de FDA goedgekeurde test die is goedgekeurd voor borstkanker, zoals PharmDx IHC (22C3) voor pembrolizumab, Ventana (SP142) voor atezolizumab
• Niet meer dan 2 eerdere lijnen van systemische therapie voor inoperabele/terugkerende of gemetastaseerde ziekte.

Opmerking: eerdere lijn van systemische therapie omvat gerichte of biologische agentia in combinatie met of afwezigheid van chemotherapie

• Straling is klinisch geïndiceerd voor lokale controle of palliatie.
• Ten minste één tumor waarvoor RT klinisch geschikt wordt geacht.
• Ten minste één radiografisch bevestigde metastase-indexlaesie die geen RT zal ondergaan en meetbaar is op basis van RECIST v1.1.
• Voorafgaande therapie met gerichte middelen of andere vormen van immunotherapie is toegestaan
• Voorafgaande RT is toegestaan, op voorwaarde dat de behandelend radiotherapeut-oncoloog van mening is dat de behandelplanningsrichtlijnen voor studie-RT kunnen worden gehaald.
• Beschikbaar gearchiveerd tumorweefsel van een uitgezaaide tumor verzameld tot 28 dagen voorafgaand aan registratie. Als archiefweefsel niet beschikbaar is, bereidheid van de deelnemer om weefsel te verstrekken van een nieuw verkregen kern of excisiebiopsie van een tumorlaesie. Nieuw verkregen wordt gedefinieerd als een monster dat tot 28 dagen voorafgaand aan de onderzoeksregistratie is verkregen.

• Adequate orgaanfunctie (beoordeeld binnen 8 dagen voorafgaand aan de start van de protocolbehandeling, tenzij anders aangegeven) als volgt:

  • Hematologie

    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1500/mm3
    • Aantal bloedplaatjes ≥100.000/mm3
    • Hemoglobine ≥9,0 g/dl

  • Nierfunctie

    • Serumcreatinine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) of
    • Een creatinineklaring ≥ 60 ml/min gemeten of berekend voor deelnemer met (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatininecreatininewaarden > 1,5 x ULN of CrCl

  • Leverfunctie

    • Totaal bilirubine ≤ 1,5 mg/dl (direct bilirubine ≤ ULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden > 1,5 ULN)
    • INR, PT, aPTT ≤ 1,5 x ULN (deelnemers die antistollingstherapie krijgen, moeten PT of PTT binnen therapeutisch bereik hebben)
    • Albumine ≥ 2,5 mg/dL
    • Aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULNb

    • Alanine Aminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 x ULNb ULN = bovenste normaalgrens van het normale bereik van de instelling

      1. De creatinineklaring moet worden berekend volgens de institutionele standaard.
      2. Deelnemers met levermetastasen kunnen ASAT en/of ALAT ≤ 5 x ULN hebben
• Vrouwelijke deelnemer heeft een negatieve urine- of serumzwangerschapstest binnen 7 dagen voorafgaand aan de studiebehandeling als een vrouw zwanger kan worden en ermee instemt zich te onthouden van activiteiten die kunnen leiden tot zwangerschap vanaf screening tot 180 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling of is van niet-vruchtbaar potentieel.

Niet-vruchtbaar potentieel wordt als volgt gedefinieerd (om andere dan medische redenen):

• ≥45 jaar en heeft al >1 jaar geen menstruatie meer gehad
• Patiënten die amenorroe zijn geweest

• Post-hysterectomie, post-bilaterale ovariëctomie of post-tubaire ligatie. Gedocumenteerde hysterectomie of ovariëctomie moet worden bevestigd met medische verslagen van de daadwerkelijke procedure of bevestigd door een echografie. Het afbinden van de eileiders moet worden bevestigd met medische verslagen van de daadwerkelijke procedure.

  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om 2 methoden van anticonceptie te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn, of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek tot 180 dagen na de laatste dosis studiemedicatie. Deelnemers in de vruchtbare leeftijd zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar vrij zijn geweest van menstruatie.

Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gevestigde en geprefereerde anticonceptie is voor de patiënt.

• De mannelijke deelnemer stemt ermee in een adequate anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling tot 90 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gevestigde en geprefereerde anticonceptie is voor de patiënt.
• Mannelijke proefpersonen mogen vanaf de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel geen sperma doneren.
• De deelnemer moet ermee instemmen geen borstvoeding te geven tijdens het onderzoek of gedurende 30 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• De deelnemer moet ermee instemmen geen bloed te doneren tijdens het onderzoek of gedurende 90 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Mogelijkheid om (heel) te slikken en orale medicatie vast te houden.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

Deelnemers die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten:

• Bekende kiembaan of somatische BRCA-mutatie-positieve status
• Bekende actieve hersenmetastasen of LMD (leptomeningeale ziekte). Opmerking: Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door middel van beeldvorming [gebruikmakend van de identieke beeldvormingsmodaliteit voor elke beoordeling, ofwel MRI of CT-scan] gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenmetastasen en geen steroïden hebben gebruikt gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de studiebehandeling.
• Bekende bijkomende maligniteit die in de afgelopen 2 jaar is gevorderd of behandeling vereiste. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom van de huid dat een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan of in situ baarmoederhalskanker.
• Voorafgaande behandeling met een PARP-remmer of ICI is toegestaan, maar voorafgaande ontvangst van beide therapieën is uitgesloten
• Ontvangst van> 2 regels chemo in de gemetastaseerde setting (inclusief gerichte of biologische middelen in combinatie of de afwezigheid van chemotherapie)
• Overgevoeligheid voor niraparib- of dostarlimab-componenten of de hulpstoffen.
• Deelname aan een studie van een onderzoeksgeneesmiddel en onderzoekstherapie ontvangen of een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken (of ten minste 5 halfwaardetijden vanaf eerdere therapie) na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Ontvangst van eerdere cytotoxische therapie of gerichte therapie met kleine moleculen binnen 2 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. > Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel, waaronder graad 2 alopecia.

Opmerking: Deelnemers met ≤ Graad 2 neuropathie vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek.

• Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan binnen 3 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek: patiënten moeten voldoende hersteld zijn van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen.
• Actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
• Diagnose van immunodeficiëntie of systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling. Gebruik van lokale injecties met corticosteroïden (bijv. intra-articulaire injecties), inhalatiecorticosteroïden, intranasale corticosteroïden, oftalmische corticosteroïden en personen die premedicatie met corticosteroïden nodig hebben voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie) zijn toegestaan.
• Bekende voorgeschiedenis van/actieve, niet-infectieuze pneumonitis die behandeling met steroïden vereist of heeft voorgeschiedenis van/actieve interstitiële longziekte.
• Actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de patiënt gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren of niet in het belang van de patiënt is om deel te nemen aan het onderzoek. mening van de behandelend onderzoeker.
• Bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
• Deelnemer heeft een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-kwaadaardige systemische ziekte of actieve, ongecontroleerde infectie. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ongecontroleerde ventriculaire aritmie, recent (binnen 90 dagen) myocardinfarct, ongecontroleerde ernstige convulsies, onstabiele compressie van het ruggenmerg.

Zwanger of borstvoeding gevend of in verwachting zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot en met 180 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.

• Bekende voorgeschiedenis van myelodysplastisch syndroom (MDS) of acute myeloïde leukemie (AML).
• Bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen).
• Bekende actieve hepatitis B (bijv. HbsAg-reactief) of hepatitis C (bijv. HCV-RNA [kwalitatief] is gedetecteerd).
• Bekende geschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculosis)
• Ontvangst van een levend vaccin binnen 14 dagen na de geplande start van de studietherapie. Opmerking: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
• De deelnemer mag geen transfusie (bloedplaatjes of rode bloedcellen) hebben gekregen ≤ 4 weken voorafgaand aan de start van de protocoltherapie.
• De deelnemer mag geen koloniestimulerende factoren (bijv. granulocyt-koloniestimulerende factor, granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor of recombinant erytropoëtine) hebben gekregen binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de protocoltherapie.
• Deelnemer heeft een bekende Graad 3 of 4 anemie, neutropenie of trombocytopenie gehad als gevolg van eerdere chemotherapie die > 4 weken aanhield en gerelateerd was aan de meest recente behandeling.
• Patiënt ervoer ≥ Graad 3 immuungerelateerde AE ​​met eerdere immunotherapie, met uitzondering van niet-klinisch significante laboratoriumafwijkingen.