ETH-155008 在 B-NHL、CLL/SLL 和 AML 受试者中的首次人体 (FIH) 试验

纳入标准：

• 每个潜在受试者必须满足以下所有标准才能参加研究。

  1. 至少年满 18 岁且 < 80 岁。
  2. 必须签署知情同意书 (ICF)，表明他或她了解试验的目的和所需程序，并愿意在任何其他与试验相关的评估或程序之前参与试验。 在开始任何不属于受试者疾病护理标准的与研究相关的测试或程序之前，应获得同意。

  3. 患有经组织学或细胞学证实的复发和/或难治性 B 细胞 NHL、CLL/SLL 或 AML，但没有可用的标准疗法，或者不是可用标准疗法的候选者，并且根据研究者的意见，对其进行 ETH 实验性治疗-155008 可能是有益的。

     此外，必须满足下面概述的以下疾病特定标准。

     A。 对于所有惰性 NHL（FL、MZL 和 Waldenström 巨球蛋白血症），之前至少接受过 2 线全身治疗，其中至少 1 线是含抗 CD20 抗体的联合治疗方案。

     b. 对于侵袭性 NHL（DLBCL、HGBCL 和 PMBCL），接受或不符合含抗 CD20 单克隆抗体的大剂量化疗和具有治愈目的的自体干细胞移植。

     C。 对于 MCL，之前接受过至少 1 种先前的全身治疗，包括抗 CD20 抗体联合治疗方案，没有其他经批准的治疗在研究者的判断中更合适。

     d. 对于 CLL/SLL，复发性或难治性，至少 2 线全身治疗使用不同的治疗方案，包括 BTK 抑制剂或维奈托克。

     e. 对于 AML，根据 2016 年世界卫生组织 (WHO) 分类诊断为 AML 且既往接受过不超过 3 线治疗且无可用治疗的患者。

  4. 对于剂量扩展具有以下 RB 阳性 B 细胞 NHL 亚型或 AML 之一：

     1. 侵略性 NHL（DLCBL、HGBCL 和 PMBCL）
     2. ,
     3. AML 注意：在筛选时，存档的或新鲜的肿瘤组织将在当地进行检测，之后可能需要由中心实验室确认以评估 Rb 表达。 如果识别出高于背景 1+ 或更高的染色水平，则 Rb IHC 染色强度将被视为阳性。
  5. 存在可测量或可评估的疾病。
  6. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态等级为 0 或 1（剂量递增队列）或≤2（剂量扩展队列）（附录 1）。

  7. 对于 B-NHL，血液学实验室参数必须在以下范围内。 在研究药物首次给药前至少 7 天，该值必须没有输血或生长因子。

     1. 血红蛋白≥8 g/dL
     2. 血小板≥75×109 /L
     3. 中性粒细胞绝对计数≥1.0×109 /L
     4. 如果中性粒细胞减少或血小板减少被认为是由于骨髓浸润恶性细胞，则绝对中性粒细胞 0.75x10 9 /L (750/µL) 或血小板计数 ≥ 50x10 9 /L (50,000/µL)。
     5. 对于 AML，WBC 计数在筛选时没有上限，但在研究药物首次给药前的第 1 天必须 <10 x109/L。 注意：原始细胞过多的受试者可在研究药物首次给药前 2 天接受羟基脲治疗，以降低 WBC；血小板计数 >10,000/µL；允许在首次给药前输注血小板。
     6. INR/PT 和 aPTT ≤ 机构正常上限 (ULN) 的 1.5 倍。

  8. 临床化学实验室参数必须在以下范围内：

     1. 天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）、GGT、碱性磷酸酶≤2.5×正常值上限（ULN）。
     2. 血清总胆红素≤1.5×ULN。
     3. 肌酐清除率≥60 mL/min（Cockcroft-Gault 公式）。
  9. 以下范围内的心脏参数：校正的 QT 间期（使用 Fridericia 的公式 [QTcF] 校正的 QTc 间期）≤470 毫秒，基于间隔不超过 5 分钟（±3 分钟）进行的三次评估的平均值。
  10. 预期寿命至少3个月。
  11. 具有生育潜力的女性在筛选时和研究药物首次给药前的血清 β-人绒毛膜促性腺激素 (β-hCG) 必须呈阴性。
  12. 女性必须（定义见附录 3，避孕指导和怀孕）： 没有生育能力 B. 有生育能力并且 - 采用高效的、最好是独立于使用者的避孕方法（如果持续正确使用，每年的失败率 <1%）并同意在接受研究药物期间一直采用高效的方法，直到服用药物后 90 天最后一剂。 附录 3“避孕指导与怀孕”中列出了高效避孕方法的示例。
  13. 除了不依赖使用者的高效避孕方法外，还需要男用或女用避孕套。 男用避孕套和女用避孕套不应一起使用（因为存在摩擦失败的风险）。
  14. 与有生育潜力的女性发生性关系且未进行输精管结扎术的男性必须同意使用屏障避孕方法，例如，避孕套或带闭塞帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）的伴侣。
  15. 男性或女性必须同意在研究期间以及最后一次研究药物给药后至少 3 个月内不为辅助生殖目的捐献精子或卵子（卵子、卵母细胞）。
  16. 对于第 2 部分（剂量扩展）：对于 B 细胞 NHL，除非临床禁忌，否则基线时需要肿瘤组织可用性。
  17. 必须愿意并能够遵守 ICF 和本协议中指定的要求和限制。

排除标准：

• 任何符合以下任何标准的潜在受试者将被排除在参与试验之外。

  1. 原发性中枢神经系统 (CNS) 淋巴瘤或筛查时已知中枢神经系统受累，除非经过治疗且稳定 ≥ 3 个月且不需要类固醇或抗癫痫药物。
  2. 先前的实体器官移植。
  3. 在研究药物首次给药前 ≤ 6 个月进行过同种异体干细胞移植的既往治疗，有移植物抗宿主病的证据，或需要免疫抑制剂治疗。
  4. 在 ETH-155008 首次给药前 3 个月内进行自体 HSCT。
  5. 过去 2 年内的活动性自身免疫性疾病需要全身性免疫抑制药物（即慢性皮质类固醇、甲氨蝶呤或他克莫司）。
  6. 除脱发和周围神经病变外，既往抗癌疗法的毒性尚未降至基线水平或 1 级或以下。

  7. 除包含诊断外，已知过去或当前患有恶性肿瘤，但以下情况除外：

     1. 1B 期或以下的宫颈癌。
     2. 非侵入性基底细胞或鳞状细胞皮肤癌。
     3. 非侵入性浅表性膀胱癌。
     4. 当前 PSA 水平 < 0.1 ng/mL 的前列腺癌。
     5. 研究者认为与申办者的医学监测一致的恶性肿瘤，在研究药物首次给药前 1 年内被认为已治愈且复发风险极小。
     6. CR 持续时间 > 2 年的任何可治愈癌症。
  8. 先前使用 CDK4/6 或 Pim 抑制剂治疗。
  9. 已知对 ETH-155008 或其赋形剂过敏、过敏或不耐受。
  10. 首次治疗前 3 周内的既往化疗、靶向治疗、免疫治疗、放疗，或首次给予 ETH-155008 前 2 周内接受研究性抗癌药物（包括研究性疫苗）治疗。 对于半衰期已知的研究药物，应有至少 2 周或 5 个半衰期的免治疗窗口。

  11. 皮质类固醇 >10 mg 每日泼尼松当量：

      • 允许短期使用皮质类固醇激素（即每日>10 mg 泼尼松当量，持续时间少于7 天）。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺替代剂量≤10 mg/d 泼尼松当量。

      • 如果皮质类固醇用于治疗与先前治疗相关的免疫相关不良事件，则自上次服用皮质类固醇以来必须已过去≥7 天。

  12. 研究药物首次给药前 6 个月内有临床意义的心血管疾病史，包括但不限于：
  1. 心肌梗塞
  2. 严重或不稳定的心绞痛
  3. 有临床意义的心律失常
  4. 不受控制的（持续性）高血压：收缩压>159 mmHg；舒张压 >99 mmHg
  5. 中风或短暂性脑缺血发作
  6. 研究药物首次给药前 1 个月内的静脉血栓栓塞事件（即肺栓塞）；不复杂的（≤2级）深静脉血栓形成不被认为是排他性的。
  7. 充血性心力衰竭（纽约心脏协会 III-IV 级）
  8. 心包炎或有临床意义的心包积液
  9. 心肌炎
  10. 心内膜炎 13. 临床上显着的肺损害，特别是需要补充氧气以维持足够的氧合作用。

  14. 无法吞服胶囊或药片或吸收不良综合征，严重影响胃肠功能的疾病，或胃或小肠切除术，有症状的炎症性肠病或溃疡性结肠炎，或部分或完全性肠梗阻。 如果存在任何这些条件，研究中心应与申办方讨论以确定受试者资格。

  15. 在研究药物首次给药前 2 周内需要肠胃外治疗的活动性病毒、细菌或不受控制的全身性真菌感染的证据。

  16. 活动性或慢性乙肝或丙肝感染。

  • 乙型肝炎感染的定义为乙型肝炎表面抗原(HBsAg) 检测呈阳性，或HBsAg 阴性且抗乙型肝炎核心抗原(HBc) 阳性，伴或不伴抗-HBs。

  • 丙型肝炎感染定义为丙型肝炎病毒(HCV) 核糖核酸(RNA) 阳性。

  17. 筛查时检测出 HIV 阳性。 18. 研究药物首次给药前 28 天内外伤或大手术（例如，需要全身麻醉）。 注：计划在局部麻醉下进行手术的受试者可以参加。

  19. 任何严重的潜在医疗或精神疾病（例如酗酒或吸毒）、痴呆症或精神状态改变；或任何会损害受试者在研究地点接受或耐受计划治疗、理解知情同意的能力的问题，或研究者认为会禁忌参与研究或混淆方案规定的评估的任何问题或研究结果。

  20.需要在研究期间不能停用或替代，或暂时中断的违禁药物；请参阅第 6.6.2 节了解禁止的疗法。

  21. 目前正在服用或以前服用过敏感的口服 CYP3A4 底物或具有狭窄治疗窗的口服 3A4 底物（需要至少 5 倍的半衰期清除）。

  22. 目前正在服用或已经服用有效的 CYP3A4 或 p-糖蛋白诱导剂或抑制剂（包括处方药和非处方药和/或草药产品）。 至少需要 2 周（或对于长半衰期产品至少 5 倍半衰期清洗）。