First-in Human (FIH)-onderzoek van ETH-155008 bij proefpersonen met B-NHL, CLL/SLL en AML

Inclusiecriteria:

• Elke potentiële proefpersoon moet aan alle volgende criteria voldoen om in het onderzoek te worden opgenomen.

  1. Minstens 18 jaar en < 80 jaar oud zijn.
  2. Moet een geïnformeerd toestemmingsformulier (ICF) ondertekenen waarin hij of zij aangeeft dat hij of zij het doel van en de vereiste procedures voor het onderzoek begrijpt en bereid is om deel te nemen aan het onderzoek voorafgaand aan enige andere onderzoekgerelateerde beoordelingen of procedures. Toestemming moet worden verkregen voorafgaand aan de start van studiegerelateerde tests of procedures die geen deel uitmaken van de standaardzorg voor de ziekte van de proefpersoon.

  3. Heeft histologisch of cytologisch bevestigd recidiverend en/of refractair B-cel NHL, CLL/SLL of AML zonder beschikbare standaardtherapie of komt niet in aanmerking voor beschikbare standaardtherapie, en voor wie, naar de mening van de onderzoeker, experimentele therapie met ETH -155008 kan gunstig zijn.

     Bovendien moet aan de volgende hieronder beschreven ziektespecifieke criteria worden voldaan.

     A. Voor alle indolente NHL (FL, MZL en Waldenström Macroglobulinemie), eerder behandeld met ten minste 2 eerdere lijnen van systemische therapie, waarvan ten minste 1 lijn een anti-CD20-antilichaambevattend combinatieregime is.

     B. Voor agressieve NHL (DLBCL, HGBCL en PMBCL), ontvangen of niet in aanmerking komend voor hooggedoseerde chemotherapie met anti-CD20 monoklonale antilichamen en autologe stamceltransplantatie met curatieve bedoeling.

     C. Voor MCL, eerder behandeld met ten minste 1 eerdere lijn van systemische therapie inclusief een anti-CD20-antilichaamcombinatieregime, zonder andere goedgekeurde therapieën die naar het oordeel van de onderzoeker geschikter zouden zijn.

     D. Voor CLL/SLL, recidiverend of refractair met ten minste 2 eerdere lijnen van systemische therapie met verschillende behandelingsregimes waaronder BTK-remmers of venetoclax.

     e. Voor AML, AML-diagnose volgens de classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) van 2016 die niet meer dan 3 eerdere therapielijnen hebben gekregen en waarvoor geen therapie beschikbaar is.

  4. Heeft een van de volgende RB POSITIEVE B-cel NHL-subtypen of AML voor de dosisuitbreiding:

     1. Agressieve NHL (DLCBL, HGBCL en PMBCL)
     2. MCL,
     3. AML Opmerking: bij de screening wordt gearchiveerd of vers tumorweefsel getest door lokale sites en moet het mogelijk later door een centraal laboratorium worden bevestigd om de Rb-expressie te evalueren. Rb IHC-kleuringsintensiteit wordt als positief beschouwd als een kleuringsniveau van 1+ of meer boven de achtergrond wordt geïdentificeerd.
  5. Aanwezigheid van meetbare of evalueerbare ziekte.
  6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatusgraad van 0 of 1 (dosisescalatiecohorten) of ≤2 (dosisexpansiecohorten) (bijlage 1).

  7. Voor B-NHL moeten de laboratoriumparameters voor hematologie binnen de volgende bereiken liggen. Waarden moeten zonder transfusies of groeifactoren zijn gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

     1. Hemoglobine ≥8 g/dl
     2. Bloedplaatjes ≥75×109 /L
     3. Absoluut aantal neutrofielen ≥1,0×109/L
     4. Als wordt aangenomen dat neutropenie of trombocytopenie het gevolg is van beenmerginfiltratie met kwaadaardige cellen, dan is de absolute neutrofielenwaarde 0,75x109/l (750/µl) of het aantal bloedplaatjes ≥ 50x109/l (50.000/µl).
     5. Voor AML, WBC-telling, geen bovengrens bij screening, maar moet <10 x109/l zijn op dag 1 voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Opmerking: proefpersonen met overmatige blasten kunnen worden behandeld met hydroxyurea tot 2 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel om WBC te verminderen; Aantal bloedplaatjes >10.000/µL; Bloedplaatjestransfusie voorafgaand aan de eerste dosis is toegestaan.
     6. INR/PT en aPTT ≤1,5 ​​maal de institutionele bovengrens van normaal (ULN).

  8. Laboratoriumparameters voor klinische chemie moeten binnen het volgende bereik liggen:

     1. Aspartaataminotransferase (AST), alanineaminotransferase (ALT), GGT en alkalische fosfatase ≤2,5×bovengrens van normaal (ULN).
     2. Serum totaal bilirubine ≤1,5× de ULN.
     3. Creatinineklaring ≥60 ml/min (formule Cockcroft-Gault).
  9. Hartparameters binnen het volgende bereik: gecorrigeerd QT-interval (QTc-intervallen gecorrigeerd met de formule van Fridericia [QTcF]) ≤470 milliseconden gebaseerd op het gemiddelde van drievoudige beoordelingen die niet meer dan 5 minuten na elkaar (±3 minuten) zijn uitgevoerd.
  10. Levensverwachting van minimaal 3 maanden.
  11. Een vrouw in de vruchtbare leeftijd moet een negatief serum bèta-humaan choriongonadotrofine (bèta-hCG) hebben bij de screening en voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
  12. Vrouwen moeten (zoals gedefinieerd in Bijlage 3, Anticonceptierichtlijnen en Zwangerschap): Niet in de vruchtbare leeftijd b. Kan zwanger worden en - Een zeer effectieve, bij voorkeur gebruikersonafhankelijke anticonceptiemethode toepassen (faalpercentage van <1% per jaar bij consequent en correct gebruik) en stemt ermee in een zeer effectieve methode te blijven gebruiken tijdens het ontvangen van het onderzoeksgeneesmiddel en tot 90 dagen daarna laatste dosis. Voorbeelden van zeer effectieve anticonceptiemethoden staan ​​in Bijlage 3, Anticonceptierichtlijnen en Zwangerschap.
  13. Naast de gebruikersonafhankelijke, zeer effectieve anticonceptiemethode is een mannen- of vrouwencondoom vereist. Mannencondooms en vrouwencondooms mogen niet samen worden gebruikt (vanwege het risico van falen door wrijving).
  14. Een man die seksueel actief is met een vrouw die zwanger kan worden en geen vasectomie heeft ondergaan, moet ermee instemmen een barrièremethode voor anticonceptie te gebruiken, bijv.
  15. Mannen of vrouwen moeten ermee instemmen geen sperma of eicellen (eicellen, oöcyten) te doneren voor geassisteerde voortplanting tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
  16. Voor deel 2 (dosisuitbreiding): voor B-cel NHL is beschikbaarheid van tumorweefsel vereist bij baseline, tenzij klinisch gecontra-indiceerd.
  17. Moet bereid en in staat zijn om zich te houden aan de vereisten en beperkingen die zijn gespecificeerd in de ICF en dit protocol.

Uitsluitingscriteria:

• Elke potentiële proefpersoon die aan een van de volgende criteria voldoet, wordt uitgesloten van deelname aan het onderzoek.

  1. Primair centraal zenuwstelsel (CZS)-lymfoom of bekende CZS-betrokkenheid bij screening, tenzij behandeld en stabiel gedurende ≥3 maanden zonder steroïden of anti-epileptica.
  2. Eerdere transplantatie van vaste organen.
  3. Eerdere behandeling met allogene stamceltransplantatie ≤6 maanden vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, heeft tekenen van graft-versus-hostziekte of vereist immunosuppressieve therapie.
  4. Autologe HSCT binnen 3 maanden vóór de eerste dosis ETH-155008.
  5. Actieve auto-immuunziekte in de afgelopen 2 jaar vereist systemische immunosuppressieve medicatie (dwz chronische corticosteroïden, methotrexaat of tacrolimus).
  6. Toxiciteiten van eerdere antikankertherapieën zijn niet verdwenen naar de uitgangsniveaus of naar graad 1 of lager, behalve voor alopecia en perifere neuropathie.

  7. Heeft in het verleden of op dit moment maligniteit gekend anders dan inclusiediagnose, met uitzondering van:

     1. Cervicaal carcinoom van stadium 1B of lager.
     2. Niet-invasieve basaalcel- of plaveiselcelcarcinomen.
     3. Niet-invasieve, oppervlakkige blaaskanker.
     4. Prostaatkanker met een actuele PSA-waarde < 0,1 ng/ml.
     5. maligniteit die naar de mening van de onderzoeker, met instemming van de medische monitor van de sponsor, wordt beschouwd als genezen met een minimaal risico op herhaling binnen 1 jaar vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
     6. Elke geneesbare kanker met een CR van > 2 jaar.
  8. Voorafgaande behandeling met een CDK4/6- of Pim-remmer.
  9. Bekende allergieën, overgevoeligheid of intolerantie voor ETH-155008 of zijn hulpstoffen.
  10. Voorafgaande chemotherapie binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste behandeling, gerichte therapie, immunotherapie, radiotherapie of behandeling met een onderzoeksmiddel tegen kanker (inclusief onderzoeksvaccins) binnen 2 weken vóór de eerste toediening van ETH-155008. Voor geneesmiddelen in onderzoek waarvan de halfwaardetijd bekend is, moet er een behandelingsvrije periode zijn van ten minste 2 weken of 5 halfwaardetijden.

  11. Corticosteroïden >10 mg dagelijkse prednison-equivalenten:

      • Een korte kuur (dwz >10 mg prednison-equivalenten per dag gedurende minder dan 7 dagen) met corticosteroïden is toegestaan. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende doses ≤10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.

      • Als corticosteroïden werden gebruikt voor de behandeling van immuungerelateerde bijwerkingen geassocieerd met eerdere therapie, moeten er ≥7 dagen zijn verstreken sinds de laatste dosis corticosteroïden.

  12. Voorgeschiedenis van klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen binnen de 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, inclusief maar niet beperkt tot:
  1. Myocardinfarct
  2. Ernstige of onstabiele angina pectoris
  3. Klinisch significante hartritmestoornissen
  4. Ongecontroleerde (aanhoudende) hypertensie: systolische bloeddruk >159 mmHg; diastolische bloeddruk >99 mmHg
  5. Beroerte of voorbijgaande ischemische aanval
  6. Veneuze trombo-embolische voorvallen (d.w.z. longembolie) binnen 1 maand voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; ongecompliceerde (graad ≤2) diepe veneuze trombose wordt niet als exclusief beschouwd.
  7. Congestief hartfalen (New York Heart Association klasse III-IV)
  8. Pericarditis of klinisch significante pericardiale effusie
  9. Myocarditis
  10. Endocarditis 13. Klinisch significant longcompromis, met name de behoefte aan aanvullende zuurstof om voldoende zuurstof te behouden.

  14. Niet in staat capsules of tabletten door te slikken of malabsorptiesyndroom, ziekte die de gastro-intestinale functie aanzienlijk aantast, of resectie van de maag of dunne darm, symptomatische inflammatoire darmziekte of colitis ulcerosa, of gedeeltelijke of volledige darmobstructie. Als een van deze voorwaarden bestaat, moet de site dit bespreken met de sponsor om te bepalen of het onderwerp in aanmerking komt.

  15. Bewijs van actieve virale, bacteriële of ongecontroleerde systemische schimmelinfectie die parenterale behandeling vereist binnen 2 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

  16. Actieve of chronische infectie met hepatitis B of hepatitis C.

  • Hepatitis B-infectie wordt gedefinieerd door een positieve test voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), of HBsAg-negatief en positief voor anti-hepatitis B-kernantigeen (HBc) met of zonder anti-HBs.

  • Hepatitis C-infectie wordt gedefinieerd door een positief hepatitis C-virus (HCV) ribonucleïnezuur (RNA).

  17. Hiv-positief getest bij screening. 18. Trauma of grote operatie (bijv. waarvoor algehele anesthesie nodig is) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Opmerking: proefpersonen met geplande chirurgische ingrepen die onder plaatselijke verdoving moeten worden uitgevoerd, mogen deelnemen.

  19. Elke ernstige onderliggende medische of psychiatrische aandoening (bijv. alcohol- of drugsmisbruik), dementie of veranderde mentale toestand; of elk probleem dat het vermogen van de proefpersoon zou belemmeren om de geplande behandeling op de onderzoekslocatie te ontvangen of te verdragen, om geïnformeerde toestemming te begrijpen, of dat naar de mening van de onderzoeker een contra-indicatie zou vormen voor deelname aan het onderzoek of de in het protocol gespecificeerde beoordelingen zou verstoren of resultaten van het onderzoek.

  20. Vereist een verboden medicatie die tijdens het onderzoek niet kan worden stopgezet of vervangen, of tijdelijk kan worden onderbroken; zie paragraaf 6.6.2 voor verboden therapieën.

  21. Neemt momenteel of heeft eerder een gevoelig oraal CYP3A4-substraat of een oraal 3A4-substraat met een smal therapeutisch venster ingenomen (een wash-out van ten minste 5 x de halfwaardetijd is vereist).

  22. U gebruikt of heeft momenteel een krachtige CYP3A4- of p-glycoproteïne-inductor of -remmers gebruikt (inclusief geneesmiddelen op recept en vrij verkrijgbare medicijnen en/of kruidenproducten). Een wash-out van ten minste 2 weken (of ten minste 5 x de halfwaardetijd voor producten met een lange halfwaardetijd) is vereist.