Premier essai chez l'homme (FIH) de l'ETH-155008 chez des sujets atteints de LNH-B, LLC/SLL et AML

Critère d'intégration:

• Chaque sujet potentiel doit remplir tous les critères suivants pour être inscrit à l'étude.

  1. Avoir au moins 18 ans et < 80 ans.
  2. Doit signer un formulaire de consentement éclairé (ICF) indiquant qu'il comprend le but et les procédures requises pour l'essai et qu'il est disposé à participer à l'essai avant toute autre évaluation ou procédure liée à l'essai. Le consentement doit être obtenu avant le début de tout test ou procédure lié à l'étude qui ne fait pas partie de la norme de soins pour la maladie du sujet.

  3. A histologiquement ou cytologiquement confirmé un LNH, une LLC/SLL ou une LMA à cellules B en rechute et/ou réfractaire sans traitement standard disponible ou n'est pas candidat au traitement standard disponible, et pour qui, de l'avis de l'investigateur, traitement expérimental avec ETH -155008 peut être bénéfique.

     De plus, les critères spécifiques à la maladie décrits ci-dessous doivent être respectés.

     un. Pour tous les LNH indolents (FL, MZL et macroglobulinémie de Waldenström), précédemment traités avec au moins 2 lignes antérieures de thérapie systémique, avec au moins 1 ligne étant un régime combiné contenant des anticorps anti-CD20.

     b. Pour le LNH agressif (DLBCL, HGBCL et PMBCL), reçu ou non éligible à une chimiothérapie à haute dose contenant des anticorps monoclonaux anti-CD20 et une greffe de cellules souches autologues à visée curative.

     c. Pour le MCL, précédemment traité avec au moins 1 ligne antérieure de traitement systémique comprenant un régime d'association d'anticorps anti-CD20, sans aucun autre traitement approuvé qui serait plus approprié selon le jugement de l'investigateur.

     d. Pour LLC/SLL, en rechute ou réfractaire avec au moins 2 lignes antérieures de thérapie systémique utilisant différents schémas thérapeutiques, y compris les inhibiteurs de BTK ou le vénétoclax.

     e. Pour la LAM, diagnostic de LAM selon la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) de 2016 qui n'a pas reçu plus de 3 lignes de traitement antérieures et sans traitement disponible.

  4. Possède l'un des sous-types suivants de LNH à cellules B RB POSITIVE ou AML pour l'extension de dose :

     1. LNH agressif (DLCBL, HGBCL et PMBCL)
     2. MCL,
     3. Remarque sur la LMA : lors du dépistage, les tissus tumoraux archivés ou frais seront analysés par des sites locaux et devront peut-être être confirmés ultérieurement par un laboratoire central pour évaluer l'expression de Rb. L'intensité de la coloration Rb IHC sera considérée comme positive si un niveau de coloration supérieur ou égal à 1+ est identifié.
  5. Présence d'une maladie mesurable ou évaluable.
  6. Classe d'état de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 (cohortes d'augmentation de dose) ou ≤ 2 (cohortes d'expansion de dose) (annexe 1).

  7. Pour le B-NHL, les paramètres de laboratoire d'hématologie doivent se situer dans les plages suivantes. Les valeurs doivent être sans transfusions ni facteurs de croissance pendant au moins 7 jours avant la première dose du médicament à l'étude.

     1. Hémoglobine ≥8 g/dL
     2. Plaquettes ≥75×109/L
     3. Nombre absolu de neutrophiles ≥1,0×109/L
     4. Si l'on pense que la neutropénie ou la thrombocytopénie est due à une infiltration de la moelle par des cellules malignes, le nombre absolu de neutrophiles est de 0,75 x 10 9 /L (750/µL) ou la numération plaquettaire ≥ 50 x 10 9 /L (50 000/µL).
     5. Pour la LAM, le nombre de globules blancs, pas de limite supérieure lors du dépistage, mais doit être < 10 x 109/L le jour 1 avant la première dose du médicament à l'étude. Remarque : les sujets présentant des blastes excessifs peuvent être traités avec de l'hydroxyurée jusqu'à 2 jours avant la première dose du médicament à l'étude afin de réduire le nombre de globules blancs ; Numération plaquettaire > 10 000/µL ; La transfusion de plaquettes avant la première dose est autorisée.
     6. INR/PT et aPTT ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN).

  8. Les paramètres de laboratoire de chimie clinique doivent se situer dans la plage suivante :

     1. Aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT), GGT et phosphatase alcaline ≤ 2,5 × limite supérieure de la normale (LSN).
     2. Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × la LSN.
     3. Clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min (formule de Cockcroft-Gault).
  9. Paramètres cardiaques dans la plage suivante : intervalle QT corrigé (intervalles QTc corrigés à l'aide de la formule de Fridericia [QTcF]) ≤ 470 millisecondes sur la base de la moyenne des évaluations en triple réalisées à 5 minutes d'intervalle maximum (±3 minutes).
  10. Espérance de vie d'au moins 3 mois.
  11. Une femme en âge de procréer doit avoir une bêta-gonadotrophine chorionique humaine (bêta-hCG) sérique négative lors de la sélection et avant la première dose du médicament à l'étude.
  12. Les femmes doivent être (telles que définies à l'annexe 3, Conseils en matière de contraception et grossesse) : a. Pas en âge de procréer b. De potentiel de procréer et - Pratiquer une méthode de contraception hautement efficace, de préférence indépendante de l'utilisateur (taux d'échec <1 % par an lorsqu'il est utilisé de manière cohérente et correcte) et accepte de rester sur une méthode hautement efficace tout en recevant le médicament à l'étude et jusqu'à 90 jours après dernière dose. Des exemples de méthodes de contraception très efficaces figurent à l'annexe 3, Conseils en matière de contraception et grossesse.
  13. En plus de la méthode de contraception hautement efficace et indépendante de l'utilisateur, un préservatif masculin ou féminin est nécessaire. Les préservatifs masculins et les préservatifs féminins ne doivent pas être utilisés ensemble (en raison du risque d'échec avec frottement).
  14. Un homme qui est sexuellement actif avec une femme en âge de procréer et qui n'a pas subi de vasectomie doit accepter d'utiliser une méthode contraceptive de barrière, par exemple, soit un préservatif avec ou un partenaire avec une cape occlusive (diaphragme ou capes cervicales).
  15. Les hommes ou les femmes doivent accepter de ne pas donner de sperme ou d'ovules (ovules, ovocytes) à des fins de procréation assistée pendant l'étude et pendant au moins 3 mois après la dernière administration du médicament à l'étude.
  16. Pour la partie 2 (extension de dose) : pour le LNH à cellules B, la disponibilité du tissu tumoral est requise au départ, sauf contre-indication clinique.
  17. Doit être disposé et capable de respecter les exigences et les restrictions spécifiées dans l'ICF et le présent protocole.

Critère d'exclusion:

• Tout sujet potentiel qui répond à l'un des critères suivants sera exclu de la participation à l'essai.

  1. Lymphome primitif du système nerveux central (SNC) ou atteinte connue du SNC au moment du dépistage, à moins d'être traité et stable pendant ≥ 3 mois sans avoir besoin de stéroïdes ou de médicaments antiépileptiques.
  2. Transplantation antérieure d'organe solide.
  3. Traitement antérieur par greffe de cellules souches allogéniques ≤ 6 mois avant la première dose du médicament à l'étude, présente des signes de maladie du greffon contre l'hôte ou nécessite un traitement immunosuppresseur.
  4. GCSH autologue dans les 3 mois précédant la première dose d'ETH-155008.
  5. Une maladie auto-immune active au cours des 2 dernières années nécessite des médicaments immunosuppresseurs systémiques (c.-à-d. corticostéroïdes chroniques, méthotrexate ou tacrolimus).
  6. Les toxicités des thérapies anticancéreuses précédentes ne se sont pas résolues aux niveaux de base ou au grade 1 ou moins, à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie périphérique.

  7. A une malignité passée ou actuelle connue autre qu'un diagnostic d'inclusion, à l'exception de :

     1. Carcinome cervical de stade 1B ou moins.
     2. Carcinomes cutanés basocellulaires ou épidermoïdes non invasifs.
     3. Cancer de la vessie superficiel non invasif.
     4. Cancer de la prostate avec un taux actuel de PSA < 0,1 ng/mL.
     5. tumeur maligne qui, de l'avis de l'investigateur, avec l'accord du moniteur médical du promoteur, est considérée comme guérie avec un risque minimal de récidive dans l'année précédant la première dose du médicament à l'étude.
     6. Tout cancer curable avec une RC de > 2 ans.
  8. Traitement antérieur par un inhibiteur de CDK4/6 ou Pim.
  9. Allergies, hypersensibilité ou intolérance connues à l'ETH-155008 ou à ses excipients.
  10. Chimiothérapie antérieure dans les 3 semaines précédant le premier traitement, thérapie ciblée, immunothérapie, radiothérapie ou traitement avec un agent anticancéreux expérimental (y compris les vaccins expérimentaux) dans les 2 semaines précédant la première administration d'ETH-155008. Pour les agents expérimentaux dont la demi-vie est connue, il doit y avoir une fenêtre sans traitement d'au moins 2 semaines ou 5 demi-vies.

  11. Corticostéroïdes > 10 mg d'équivalents prednisone par jour :

      • Un traitement de courte durée (c'est-à-dire > 10 mg d'équivalents de prednisone par jour pendant moins de 7 jours) de corticostéroïdes est autorisé. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien ≤ 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.

      • Si des corticostéroïdes ont été utilisés pour traiter des effets indésirables d'origine immunitaire associés à un traitement antérieur, ≥ 7 jours doivent s'être écoulés depuis la dernière dose de corticostéroïde.

  12. Antécédents de maladie cardiovasculaire cliniquement significative dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter :
  1. Infarctus du myocarde
  2. Angine sévère ou instable
  3. Arythmies cardiaques cliniquement significatives
  4. Hypertension non contrôlée (persistante) : tension artérielle systolique > 159 mmHg ; tension artérielle diastolique > 99 mmHg
  5. AVC ou accident ischémique transitoire
  6. Événements thromboemboliques veineux (c'est-à-dire embolie pulmonaire) dans le mois précédant la première dose du médicament à l'étude ; la thrombose veineuse profonde non compliquée (grade ≤ 2) n'est pas considérée comme une exclusion.
  7. Insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association classe III-IV)
  8. Péricardite ou épanchement péricardique cliniquement significatif
  9. Myocardite
  10. Endocardite 13. Atteinte pulmonaire cliniquement significative, en particulier le besoin d'oxygène supplémentaire pour maintenir une oxygénation adéquate.

  14. Incapacité d'avaler des gélules ou des comprimés ou syndrome de malabsorption, maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale, ou résection de l'estomac ou de l'intestin grêle, maladie intestinale inflammatoire symptomatique ou colite ulcéreuse, ou occlusion intestinale partielle ou complète. Si l'une de ces conditions existe, le site doit discuter avec le sponsor pour déterminer l'éligibilité du sujet.

  15. Preuve d'une infection fongique systémique virale, bactérienne ou non contrôlée active nécessitant un traitement parentéral dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.

  16. Infection active ou chronique par l'hépatite B ou l'hépatite C.

  • L'infection par l'hépatite B est définie par un test positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg), ou HBsAg négatif et positif pour l'antigène de base de l'hépatite B (HBc) avec ou sans anti-HBs.

  • L'infection par l'hépatite C est définie par un acide ribonucléique (ARN) positif pour le virus de l'hépatite C (VHC).

  17. Testé séropositif au dépistage. 18. Traumatisme ou chirurgie majeure (par exemple, nécessitant une anesthésie générale) dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Remarque : Les sujets dont les interventions chirurgicales sont prévues sous anesthésie locale peuvent participer.

  19. Toute condition médicale ou psychiatrique sous-jacente grave (par exemple, abus d'alcool ou de drogues), démence ou état mental altéré ; ou tout problème qui nuirait à la capacité du sujet à recevoir ou à tolérer le traitement prévu sur le site d'investigation, à comprendre le consentement éclairé, ou qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indiquerait la participation à l'étude ou confondrait les évaluations spécifiées dans le protocole ou les résultats de l'étude.

  20. Nécessite un médicament interdit qui ne peut être interrompu ou remplacé, ou temporairement interrompu pendant l'étude ; voir la section 6.6.2 pour les thérapies interdites.

  21. Prenez actuellement ou avez déjà pris un substrat oral sensible du CYP3A4 ou un substrat oral du 3A4 avec une fenêtre thérapeutique étroite (un lavage d'au moins 5 fois la demi-vie sera nécessaire).

  22. Prenez actuellement ou avez pris un puissant inducteur ou inhibiteur du CYP3A4 ou de la glycoprotéine p (y compris des médicaments sur ordonnance et en vente libre et/ou des produits à base de plantes). Un lavage d'au moins 2 semaines (ou au moins 5 fois la demi-vie pour les produits à longue demi-vie) sera nécessaire.