Ensaio First-in Human (FIH) de ETH-155008 em Indivíduos com B-NHL, LLC/SLL e AML

Critério de inclusão:

• Cada indivíduo em potencial deve preencher todos os critérios a seguir para ser incluído no estudo.

  1. Ter pelo menos 18 anos de idade e < 80 anos de idade.
  2. Deve assinar um formulário de consentimento informado (TCLE) indicando que compreende o propósito e os procedimentos necessários para o estudo e está disposto a participar do estudo antes de quaisquer outras avaliações ou procedimentos relacionados ao estudo. O consentimento deve ser obtido antes do início de quaisquer testes ou procedimentos relacionados ao estudo que não façam parte do padrão de tratamento para a doença do sujeito.

  3. Tem confirmação histológica ou citológica de LNH, LLC/SLL ou LMA recidivante e/ou refratário de células B sem terapia padrão disponível ou não é candidato para terapia padrão disponível e para quem, na opinião do investigador, terapia experimental com ETH -155008 pode ser benéfico.

     Além disso, os seguintes critérios específicos da doença descritos abaixo devem ser atendidos.

     a. Para todos os LNH indolentes (FL, MZL e macroglobulinemia de Waldenström), previamente tratados com pelo menos 2 linhas anteriores de terapia sistêmica com pelo menos 1 linha sendo um regime de combinação contendo anticorpo anti-CD20.

     b. Para LNH agressivo (DLBCL, HGBCL e PMBCL), recebido ou não elegível para quimioterapia de alta dose contendo anticorpos monoclonais anti-CD20 e transplante autólogo de células-tronco com intenção curativa.

     c. Para MCL, previamente tratado com pelo menos 1 linha anterior de terapia sistêmica, incluindo um regime de combinação de anticorpos anti-CD20, sem outras terapias aprovadas que seriam mais apropriadas no julgamento do investigador.

     d. Para CLL/SLL, recidivante ou refratário com pelo menos 2 linhas anteriores de terapia sistêmica usando diferentes regimes de tratamento, incluindo inibidores de BTK ou venetoclax.

     e. Para LMA, diagnóstico de LMA de acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 2016, que não recebeu mais de 3 linhas de terapia anteriores e sem terapia disponível.

  4. Tem um dos seguintes subtipos de NHL de células B RB POSITIVO ou AML para a expansão da dose:

     1. NHL agressivo (DLCBL, HGBCL e PMBCL)
     2. MCL,
     3. Nota AML: na triagem, o tecido tumoral fresco ou arquivado será analisado por locais e pode precisar ser confirmado por um laboratório central posteriormente para avaliar a expressão de Rb. A intensidade da coloração Rb IHC será considerada positiva se for identificado um nível de coloração de 1+ ou superior acima do fundo.
  5. Presença de doença mensurável ou avaliável.
  6. Classe de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 (coortes de escalonamento de dose) ou ≤2 (coortes de expansão de dose) (Apêndice 1).

  7. Para B-NHL, os parâmetros laboratoriais de hematologia devem estar dentro dos seguintes intervalos. Os valores devem estar sem transfusões ou fatores de crescimento por pelo menos 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.

     1. Hemoglobina ≥8 g/dL
     2. Plaquetas ≥75×109 /L
     3. Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,0×109 /L
     4. Se se acredita que a neutropenia ou trombocitopenia se deve a infiltração da medula com células malignas, então o neutrófilo absoluto 0,75x10 9 /L (750/µL) ou contagem de plaquetas ≥ 50x10 9 /L (50.000/µL).
     5. Para AML, contagem de WBC, sem limite superior na Triagem, mas deve ser <10 x109/L no Dia 1 antes da primeira dose do medicamento do estudo. Nota: Indivíduos com blastos excessivos podem ser tratados com hidroxiureia até 2 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo para reduzir WBC; Contagem de plaquetas >10.000/µL; A transfusão de plaquetas antes da primeira dose é permitida.
     6. INR/PT e aPTT ≤1,5 ​​vezes o limite superior normal institucional (LSN).

  8. Os parâmetros laboratoriais de química clínica devem estar dentro do seguinte intervalo:

     1. Aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), GGT e fosfatase alcalina ≤2,5×limite superior do normal (LSN).
     2. Bilirrubina total sérica ≤1,5×o LSN.
     3. Depuração de creatinina ≥60 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault).
  9. Parâmetros cardíacos dentro do seguinte intervalo: intervalo QT corrigido (intervalos QTc corrigidos usando a fórmula de Fridericia [QTcF]) ≤470 milissegundos com base na média de avaliações triplicadas realizadas com intervalo não superior a 5 minutos (±3 minutos).
  10. Expectativa de vida de pelo menos 3 meses.
  11. Uma mulher com potencial para engravidar deve ter soro negativo para beta-gonadotrofina coriônica humana (beta-hCG) na triagem e antes da primeira dose do medicamento do estudo.
  12. As mulheres devem ser (conforme definido no Apêndice 3, Orientação Contraceptiva e Gravidez): a. Sem potencial para engravidar b. Com potencial para engravidar e - Praticar um método contraceptivo altamente eficaz, preferencialmente independente do usuário (taxa de falha <1% ao ano quando usado de forma consistente e correta) e concorda em permanecer em um método altamente eficaz enquanto estiver recebendo o medicamento do estudo e até 90 dias após última dose. Exemplos de métodos contraceptivos altamente eficazes estão no Apêndice 3, Orientação Contraceptiva e Gravidez.
  13. Além do método de contracepção altamente eficaz e independente do usuário, é necessário um preservativo masculino ou feminino. Os preservativos masculinos e femininos não devem ser usados ​​juntos (devido ao risco de falha com fricção).
  14. Um homem sexualmente ativo com uma mulher em idade fértil e que não tenha feito vasectomia deve concordar em usar um método de controle de natalidade de barreira, por exemplo, preservativo ou parceiro com capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical).
  15. Homens ou mulheres devem concordar em não doar esperma ou óvulos (óvulos, oócitos) para fins de reprodução assistida durante o estudo e por pelo menos 3 meses após a última administração do medicamento do estudo.
  16. Para a Parte 2 (expansão da dose): para NHL de células B, a disponibilidade de tecido tumoral é necessária na linha de base, a menos que seja clinicamente contraindicado.
  17. Deve estar disposto e ser capaz de aderir aos requisitos e restrições especificados na CIF e neste protocolo.

Critério de exclusão:

• Qualquer indivíduo em potencial que atenda a qualquer um dos critérios a seguir será excluído da participação no estudo.

  1. Linfoma primário do sistema nervoso central (SNC) ou envolvimento conhecido do SNC na triagem, a menos que tratado e estável por ≥3 meses sem necessidade de esteróides ou medicamentos antiepilépticos.
  2. Transplante prévio de órgãos sólidos.
  3. O tratamento anterior com transplante alogênico de células-tronco ≤ 6 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo, tem evidência de doença do enxerto contra o hospedeiro ou requer terapia imunossupressora.
  4. HSCT autólogo dentro de 3 meses antes da primeira dose de ETH-155008.
  5. A doença autoimune ativa nos últimos 2 anos requer medicamentos imunossupressores sistêmicos (ou seja, corticosteroide crônico, metotrexato ou tacrolimo).
  6. Toxicidades de terapias anticancerígenas anteriores não foram resolvidas para níveis basais ou para Grau 1 ou menos, exceto para alopecia e neuropatia periférica.

  7. Tem malignidade anterior ou atual conhecida além do diagnóstico de inclusão, exceto para:

     1. Carcinoma cervical de estágio 1B ou inferior.
     2. Carcinoma basocelular ou espinocelular não invasivo.
     3. Câncer superficial de bexiga não invasivo.
     4. Câncer de próstata com nível atual de PSA < 0,1 ng/mL.
     5. malignidade que na opinião do investigador, com a concordância do monitor médico do patrocinador, é considerada curada com risco mínimo de recorrência dentro de 1 ano antes da primeira dose do medicamento do estudo.
     6. Qualquer câncer curável com RC > 2 anos de duração.
  8. Tratamento prévio com um inibidor de CDK4/6 ou Pim.
  9. Alergias conhecidas, hipersensibilidade ou intolerância ao ETH-155008 ou seus excipientes.
  10. Quimioterapia anterior dentro de 3 semanas antes do primeiro tratamento, terapia direcionada, imunoterapia, radioterapia ou tratamento com um agente anticancerígeno em investigação (incluindo vacinas em investigação) dentro de 2 semanas antes da primeira administração de ETH-155008. Para agentes em investigação em que a meia-vida é conhecida, deve haver uma janela sem tratamento de pelo menos 2 semanas ou 5 meias-vidas.

  11. Corticosteróides >10 mg diários equivalentes de prednisona:

      • É permitido um ciclo curto (ou seja, >10 mg diários de equivalentes de prednisona por menos de 7 dias) de corticosteroides. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de reposição adrenal ≤ 10 mg equivalentes diários de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.

      • Se os corticosteroides foram usados ​​para tratar eventos adversos relacionados ao sistema imunológico associados à terapia anterior, ≥7 dias devem ter se passado desde a última dose de corticosteroide.

  12. Histórico de doença cardiovascular clinicamente significativa nos 6 meses anteriores à primeira dose do medicamento do estudo, incluindo, mas não limitado a:
  1. Infarto do miocárdio
  2. Angina grave ou instável
  3. Arritmias cardíacas clinicamente significativas
  4. hipertensão não controlada (persistente): pressão arterial sistólica >159 mmHg; pressão arterial diastólica > 99 mmHg
  5. AVC ou ataque isquêmico transitório
  6. Eventos tromboembólicos venosos (ou seja, embolia pulmonar) dentro de 1 mês antes da primeira dose do medicamento em estudo; trombose venosa profunda não complicada (Grau ≤2) não é considerada excludente.
  7. Insuficiência cardíaca congestiva (classe III-IV da New York Heart Association)
  8. Pericardite ou derrame pericárdico clinicamente significativo
  9. Miocardite
  10. Endocardite 13. Comprometimento pulmonar clinicamente significativo, particularmente a necessidade de oxigênio suplementar para manter a oxigenação adequada.

  14. Incapaz de engolir cápsulas ou comprimidos ou síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal ou ressecção do estômago ou intestino delgado, doença inflamatória intestinal sintomática ou colite ulcerativa ou obstrução intestinal parcial ou completa. Se qualquer uma dessas condições existir, o site deve discutir com o patrocinador para determinar a elegibilidade do assunto.

  15. Evidência de infecção fúngica sistêmica viral, bacteriana ou não controlada requerendo tratamento parenteral dentro de 2 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo.

  16. Infecção ativa ou crônica por hepatite B ou hepatite C.

  • A infecção por hepatite B é definida por um teste positivo para o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), ou HBsAg negativo e positivo para o antígeno central anti-hepatite B (HBc) com ou sem anti-HBs.

  • A infecção por hepatite C é definida por um ácido ribonucléico (RNA) positivo para o vírus da hepatite C (HCV).

  17. Testei HIV positivo na triagem. 18. Trauma ou cirurgia de grande porte (por exemplo, exigindo anestesia geral) dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Nota: Podem participar indivíduos com procedimentos cirúrgicos planejados sob anestesia local.

  19. Qualquer condição médica ou psiquiátrica subjacente grave (por exemplo, abuso de álcool ou drogas), demência ou estado mental alterado; ou qualquer problema que prejudique a capacidade do sujeito de receber ou tolerar o tratamento planejado no local da investigação, de entender o consentimento informado ou que, na opinião do investigador, contraindique a participação no estudo ou confunda as avaliações especificadas pelo protocolo ou resultados do estudo.

  20. Requer um medicamento proibido que não pode ser descontinuado ou substituído, ou temporariamente interrompido durante o estudo; consulte a Seção 6.6.2 para terapias proibidas.

  21. Está atualmente tomando ou já tomou um substrato oral CYP3A4 sensível ou um substrato 3A4 oral com janela terapêutica estreita (será necessário um washout de pelo menos 5 vezes a meia-vida).

  22. Está atualmente tomando ou tomou um potente indutor ou inibidor da glicoproteína p ou CYP3A4 (incluindo medicamentos prescritos e de venda livre e/ou produtos fitoterápicos). Será necessário um washout de pelo menos 2 semanas (ou pelo menos 5 x meia-vida para produtos de meia-vida longa).