Первое испытание ETH-155008 на людях (FIH) у субъектов с B-NHL, CLL/SLL и AML

Критерии включения:

• Каждый потенциальный субъект должен соответствовать всем следующим критериям, чтобы быть зачисленным в исследование.

  1. Быть не моложе 18 лет и моложе 80 лет.
  2. Должен подписать форму информированного согласия (ICF), указывающую, что он или она понимает цель и процедуры, необходимые для исследования, и готов участвовать в исследовании до любых других оценок или процедур, связанных с исследованием. Согласие должно быть получено до начала любых тестов или процедур, связанных с исследованием, которые не являются частью стандарта лечения заболевания субъекта.

  3. Имеет гистологически или цитологически подтвержденную рецидивирующую и/или рефрактерную В-клеточную НХЛ, ХЛЛ/СЛЛ или ОМЛ без доступной стандартной терапии или не является кандидатом на доступную стандартную терапию, и для которых, по мнению исследователя, экспериментальная терапия ЭТН -155008 может быть полезным.

     Кроме того, должны быть соблюдены следующие специфические для заболевания критерии, изложенные ниже.

     а. Для всех индолентных НХЛ (ФЛ, МЗЛ и макроглобулинемии Вальденстрема), ранее получавших не менее 2 предшествующих линий системной терапии, причем по крайней мере 1 линия представляет собой комбинированную схему, содержащую анти-CD20-антитела.

     б. Для агрессивной НХЛ (DLBCL, HGBCL и PMBCL), получивших или не подходящих для высокодозной химиотерапии, содержащей моноклональные антитела против CD20, и аутологичной трансплантации стволовых клеток с лечебной целью.

     в. Для MCL, ранее получавших по крайней мере 1 предшествующую линию системной терапии, включая комбинированный режим анти-CD20-антител, без других утвержденных методов лечения, которые, по мнению исследователя, были бы более подходящими.

     д. Для ХЛЛ/СЛЛ, рецидивирующего или рефрактерного, по крайней мере, с 2 предшествующими линиями системной терапии с использованием различных схем лечения, включая ингибиторы BTK или венетоклакс.

     е. Для ОМЛ диагноз ОМЛ по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2016 г., которые получили не более 3 предшествующих линий терапии и не имели доступной терапии.

  4. Имеет один из следующих RB-ПОЗИТИВНЫХ В-клеточных подтипов НХЛ или ОМЛ для увеличения дозы:

     1. Агрессивная НХЛ (DLCBL, HGBCL и PMBCL)
     2. МКЛ,
     3. Примечание по ОМЛ: при скрининге архивированная или свежая опухолевая ткань будет анализироваться на местных участках, и позже может потребоваться подтверждение в центральной лаборатории для оценки экспрессии Rb. Интенсивность окрашивания Rb IHC будет считаться положительной, если идентифицируется уровень окрашивания 1+ или выше выше фона.
  5. Наличие измеримого или оцениваемого заболевания.
  6. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) — 0 или 1 (группы с повышением дозы) или ≤2 (группы с увеличением дозы) (Приложение 1).

  7. Для В-НХЛ параметры гематологической лаборатории должны находиться в следующих диапазонах. Значения должны быть без переливаний или факторов роста в течение по крайней мере 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.

     1. Гемоглобин ≥8 г/дл
     2. Тромбоциты ≥75×109/л
     3. Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,0×109/л
     4. Если предполагается, что нейтропения или тромбоцитопения обусловлена ​​инфильтрацией костного мозга злокачественными клетками, то абсолютное количество нейтрофилов 0,75x10 9 /л (750/мкл) или количество тромбоцитов ≥ 50x10 9 /л (50 000/мкл).
     5. Для ОМЛ количество лейкоцитов не имеет верхнего предела при скрининге, но должно быть <10 x 109/л в день 1 до первой дозы исследуемого препарата. Примечание: Субъекты с чрезмерным количеством бластов могут лечиться гидроксимочевиной за 2 дня до первой дозы исследуемого препарата для снижения количества лейкоцитов; Количество тромбоцитов >10 000/мкл; Допускается переливание тромбоцитов перед введением первой дозы.
     6. МНО/ПВ и АЧТВ ≤1,5 ​​раза выше установленного верхнего предела нормы (ВГН).

  8. Параметры лаборатории клинической химии должны находиться в следующем диапазоне:

     1. Аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ), ГГТ и щелочная фосфатаза ≤2,5×верхний предел нормы (ВГН).
     2. Общий билирубин сыворотки ≤1,5×ВГН.
     3. Клиренс креатинина ≥60 мл/мин (формула Кокрофта-Голта).
  9. Параметры сердца находятся в следующем диапазоне: скорректированный интервал QT (интервалы QTc, скорректированные по формуле Фридериции [QTcF]) ≤470 миллисекунд на основе среднего значения трехкратных оценок, выполненных с интервалом не более 5 минут (±3 минуты).
  10. Продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
  11. Женщина детородного возраста должна иметь отрицательный результат на бета-хорионический гонадотропин человека (бета-ХГЧ) в сыворотке крови при скрининге и до введения первой дозы исследуемого препарата.
  12. Женщины должны быть (как определено в Приложении 3, Рекомендации по контрацепции и беременность): a. Не детородного возраста b. О детородном потенциале и - Применяет высокоэффективный, предпочтительно независимый от пользователя метод контрацепции (частота неудач <1% в год при постоянном и правильном использовании) и соглашается оставаться на высокоэффективном методе во время приема исследуемого препарата и в течение 90 дней после него. последняя доза. Примеры высокоэффективных методов контрацепции приведены в Приложении 3 «Рекомендации по контрацепции и беременность».
  13. В дополнение к независимому от пользователя высокоэффективному методу контрацепции требуется мужской или женский презерватив. Мужские презервативы и женские презервативы не следует использовать вместе (из-за риска выхода из строя при трении).
  14. Мужчина, ведущий половую жизнь с женщиной детородного возраста и не перенесший вазэктомию, должен согласиться на использование барьерного метода контрацепции, например, либо презерватив с окклюзионным колпачком, либо партнер с окклюзионным колпачком (диафрагма или колпачки для шейки матки/свода).
  15. Мужчины или женщины должны согласиться не сдавать сперму или яйцеклетки (яйцеклетки, ооциты) для целей вспомогательной репродукции во время исследования и в течение как минимум 3 месяцев после последнего введения исследуемого препарата.
  16. Для части 2 (расширение дозы): для В-клеточной НХЛ требуется наличие опухолевой ткани на исходном уровне, если нет клинических противопоказаний.
  17. Должен быть готов и способен соблюдать требования и ограничения, указанные в МКФ и данном протоколе.

Критерий исключения:

• Любой потенциальный субъект, отвечающий любому из следующих критериев, будет исключен из участия в испытании.

  1. Первичная лимфома центральной нервной системы (ЦНС) или известное во время скрининга поражение ЦНС, за исключением случаев лечения и стабильного состояния в течение ≥3 месяцев без необходимости приема стероидов или противоэпилептических препаратов.
  2. Предшествующая трансплантация паренхиматозных органов.
  3. Предшествующее лечение аллогенной трансплантацией стволовых клеток за ≤6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата, наличие признаков реакции «трансплантат против хозяина» или необходимость иммунодепрессивной терапии.
  4. Аутологичная ТГСК в течение 3 месяцев до первой дозы ETH-155008.
  5. Активное аутоиммунное заболевание в течение последних 2 лет требует системных иммуносупрессивных препаратов (т. е. хронических кортикостероидов, метотрексата или такролимуса).
  6. Токсичность от предыдущей противораковой терапии не уменьшилась до исходного уровня или до степени 1 или ниже, за исключением алопеции и периферической нейропатии.

  7. Имеются известные в прошлом или в настоящее время злокачественные новообразования, отличные от диагноза включения, за исключением:

     1. Рак шейки матки стадии 1В или ниже.
     2. Неинвазивный базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.
     3. Неинвазивный, поверхностный рак мочевого пузыря.
     4. Рак предстательной железы с текущим уровнем ПСА < 0,1 нг/мл.
     5. злокачественное новообразование, которое, по мнению исследователя, по согласованию с медицинским монитором спонсора, считается вылеченным с минимальным риском рецидива в течение 1 года до первой дозы исследуемого препарата.
     6. Любой излечимый рак с продолжительностью полного ответа > 2 лет.
  8. Предварительное лечение ингибитором CDK4/6 или Pim.
  9. Известные аллергии, гиперчувствительность или непереносимость ETH-155008 или его вспомогательных веществ.
  10. Предшествующая химиотерапия в течение 3 недель до первого лечения, таргетная терапия, иммунотерапия, лучевая терапия или лечение исследуемым противораковым средством (включая исследуемые вакцины) в течение 2 недель до первого введения ETH-155008. Для исследуемых агентов, для которых известен период полувыведения, должно существовать окно без лечения, составляющее не менее 2 недель или 5 периодов полувыведения.

  11. Кортикостероиды > 10 мг эквивалентов преднизолона в день:

      • Короткий курс (т.е. >10 мг эквивалента преднизолона в день в течение менее 7 дней) разрешен. Ингаляционные или местные стероиды, а также заместительная адреналовая доза ≤10 мг эквивалента преднизолона в день разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.

      • Если кортикостероиды применялись для лечения иммунозависимых нежелательных явлений, связанных с предшествующей терапией, должно пройти ≥7 дней с момента введения последней дозы кортикостероидов.

  12. История клинически значимого сердечно-сосудистого заболевания в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата, включая, но не ограничиваясь:
  1. Инфаркт миокарда
  2. Тяжелая или нестабильная стенокардия
  3. Клинически значимые нарушения сердечного ритма
  4. Неконтролируемая (стойкая) артериальная гипертензия: систолическое артериальное давление >159 мм рт.ст.; диастолическое артериальное давление >99 мм рт.ст.
  5. Инсульт или транзиторная ишемическая атака
  6. Венозные тромбоэмболические явления (например, легочная эмболия) в течение 1 месяца до введения первой дозы исследуемого препарата; неосложненный (степень ≤2) тромбоз глубоких вен не считается исключением.
  7. Застойная сердечная недостаточность (класс III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
  8. Перикардит или клинически значимый перикардиальный выпот
  9. Миокардит
  10. Эндокардит 13. Клинически значимый легочный компромисс, особенно потребность в дополнительном кислороде для поддержания адекватной оксигенации.

  14. Неспособность проглатывать капсулы или таблетки или синдром мальабсорбции, заболевание, значительно влияющее на функцию ЖКТ, или резекция желудка или тонкой кишки, симптоматическое воспалительное заболевание кишечника или язвенный колит, частичная или полная кишечная непроходимость. Если какое-либо из этих условий существует, сайт должен обсудить это со спонсором, чтобы определить право субъекта.

  15. Наличие активной вирусной, бактериальной или неконтролируемой системной грибковой инфекции, требующей парентерального лечения в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.

  16. Активный или хронический гепатит В или гепатит С.

  • Инфекция гепатитом В определяется положительным тестом на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или HBsAg отрицательным и положительным тестом на ядерный антиген гепатита В (HBc) с анти-HBs или без него.

  • Инфекция гепатита С определяется наличием рибонуклеиновой кислоты (РНК) вируса гепатита С (ВГС).

  17. Положительный результат теста на ВИЧ при скрининге. 18. Травма или серьезное хирургическое вмешательство (например, требующее общей анестезии) в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Могут участвовать субъекты, которым запланированы хирургические вмешательства под местной анестезией.

  19. Любое серьезное основное медицинское или психиатрическое заболевание (например, злоупотребление алкоголем или наркотиками), слабоумие или измененное психическое состояние; или любая проблема, которая ухудшит способность субъекта получать или переносить запланированное лечение в исследовательском центре, понимать информированное согласие или, по мнению исследователя, будет противопоказанием для участия в исследовании или внесет путаницу в оценки, указанные в протоколе. или результаты исследования.

  20. Требуется запрещенный препарат, прием которого нельзя прекратить, заменить или временно прервать во время исследования; см. раздел 6.6.2 о запрещенных методах лечения.

  21. В настоящее время принимаете или ранее принимали чувствительный пероральный субстрат CYP3A4 или пероральный субстрат 3A4 с узким терапевтическим диапазоном (требуется вымывание не менее чем в 5 раз по периоду полувыведения).

  22. В настоящее время принимаете или принимали мощные индукторы или ингибиторы CYP3A4 или p-гликопротеина (включая рецептурные и безрецептурные лекарства и/или растительные продукты). Потребуется не менее 2 недель (или не менее 5 периодов полувыведения для продуктов с длительным периодом полувыведения).