Primer ensayo en humanos (FIH) de ETH-155008 en sujetos con B-NHL, CLL/SLL y AML

Criterios de inclusión:

• Cada sujeto potencial debe cumplir con todos los siguientes criterios para ser inscrito en el estudio.

  1. Tener al menos 18 años de edad y < 80 años.
  2. Debe firmar un formulario de consentimiento informado (ICF, por sus siglas en inglés) que indique que él o ella comprende el propósito y los procedimientos requeridos para el ensayo y está dispuesto a participar en el ensayo antes de cualquier otra evaluación o procedimiento relacionado con el ensayo. El consentimiento debe obtenerse antes del inicio de cualquier prueba o procedimiento relacionado con el estudio que no sea parte del estándar de atención para la enfermedad del sujeto.

  3. Tiene LNH, CLL/SLL o AML de células B en recaída o refractario confirmado histológica o citológicamente sin terapia estándar disponible o no es candidato para terapia estándar disponible, y para quien, en opinión del investigador, terapia experimental con ETH -155008 puede ser beneficioso.

     Además, se deben cumplir los siguientes criterios específicos de la enfermedad que se describen a continuación.

     a. Para todos los LNH indolentes (FL, MZL y macroglobulinemia de Waldenström), tratados previamente con al menos 2 líneas previas de terapia sistémica, siendo al menos 1 línea un régimen combinado que contiene anticuerpos anti-CD20.

     b. Para NHL agresivo (DLBCL, HGBCL y PMBCL), recibido o no elegible para quimioterapia de dosis alta que contiene anticuerpos monoclonales anti-CD20 y trasplante autólogo de células madre con intención curativa.

     C. Para MCL, tratado previamente con al menos 1 línea previa de terapia sistémica que incluye un régimen de combinación de anticuerpos anti-CD20, sin otras terapias aprobadas que serían más apropiadas a juicio del investigador.

     d. Para CLL/SLL, recidivante o refractario con al menos 2 líneas previas de terapia sistémica utilizando diferentes regímenes de tratamiento, incluidos inhibidores de BTK o venetoclax.

     mi. Para AML, diagnóstico de AML según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2016 que no han recibido más de 3 líneas de terapia previas y sin terapia disponible.

  4. Tiene uno de los siguientes subtipos de NHL de células B RB POSITIVO o AML para la expansión de dosis:

     1. NHL agresivo (DLCBL, HGBCL y PMBCL)
     2. MCL,
     3. AML Nota: en la selección, el tejido tumoral archivado o fresco se analizará en sitios locales y es posible que deba ser confirmado por un laboratorio central más tarde para evaluar la expresión de Rb. La intensidad de tinción Rb IHC se considerará positiva si se identifica un nivel de tinción de 1+ o superior por encima del fondo.
  5. Presencia de enfermedad medible o evaluable.
  6. Grado de estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 (cohortes de aumento de dosis) o ≤2 (cohortes de expansión de dosis) (Apéndice 1).

  7. Para B-NHL, los parámetros de laboratorio de hematología deben estar dentro de los siguientes rangos. Los valores deben ser sin transfusiones ni factores de crecimiento durante al menos 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

     1. Hemoglobina ≥8 g/dL
     2. Plaquetas ≥75×109 /L
     3. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,0×109 /L
     4. Si se cree que la neutropenia o la trombocitopenia se deben a la infiltración de la médula con células malignas, entonces el recuento absoluto de neutrófilos es 0,75x10 9 /L (750/µL) o plaquetas ≥ 50x10 9 /L (50 000/µL).
     5. Para AML, recuento de leucocitos, sin límite superior en la selección, pero debe ser <10 x109/l el día 1 antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Nota: los sujetos con exceso de blastos pueden tratarse con hidroxiurea hasta 2 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio para reducir los glóbulos blancos; Recuento de plaquetas >10 000/µL; Se permite la transfusión de plaquetas antes de la primera dosis.
     6. INR/PT y aPTT ≤1,5 ​​veces el límite superior institucional de la normalidad (LSN).

  8. Los parámetros de laboratorio de química clínica deben estar dentro del siguiente rango:

     1. Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT), GGT y fosfatasa alcalina ≤2,5 × límite superior normal (ULN).
     2. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × el LSN.
     3. Depuración de creatinina ≥60 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault).
  9. Parámetros cardíacos dentro del siguiente rango: intervalo QT corregido (intervalos QTc corregidos mediante la fórmula de Fridericia [QTcF]) ≤470 milisegundos según el promedio de evaluaciones por triplicado realizadas con no más de 5 minutos de diferencia (±3 minutos).
  10. Esperanza de vida de al menos 3 meses.
  11. Una mujer en edad fértil debe tener gonadotropina coriónica humana beta (beta-hCG) en suero negativa en la selección y antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
  12. Las mujeres deben ser (como se define en el Apéndice 3, Orientación anticonceptiva y embarazo): a. No en edad fértil b. En edad fértil y - Practicar un método anticonceptivo altamente efectivo, preferiblemente independiente del usuario (tasa de falla de <1% por año cuando se usa de manera consistente y correcta) y acepta permanecer en un método altamente efectivo mientras recibe el fármaco del estudio y hasta 90 días después última dosis. En el Apéndice 3, Orientación anticonceptiva y embarazo, se encuentran ejemplos de métodos anticonceptivos altamente efectivos.
  13. Además del método anticonceptivo altamente efectivo e independiente del usuario, se requiere un condón masculino o femenino. Los condones masculinos y femeninos no deben usarse juntos (debido al riesgo de falla por fricción).
  14. Un hombre que es sexualmente activo con una mujer en edad fértil y que no se ha sometido a una vasectomía debe aceptar usar un método anticonceptivo de barrera, por ejemplo, condón o pareja con capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda).
  15. Los hombres o las mujeres deben aceptar no donar esperma u óvulos (óvulos, ovocitos) con fines de reproducción asistida durante el estudio y durante al menos 3 meses después de la última administración del fármaco del estudio.
  16. Para la Parte 2 (expansión de la dosis): para el LNH de células B, se requiere la disponibilidad de tejido tumoral al inicio, a menos que esté clínicamente contraindicado.
  17. Debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con los requisitos y restricciones especificados en el ICF y este protocolo.

Criterio de exclusión:

• Cualquier sujeto potencial que cumpla con cualquiera de los siguientes criterios será excluido de participar en el ensayo.

  1. Linfoma primario del sistema nervioso central (SNC) o compromiso conocido del SNC en la selección, a menos que haya sido tratado y estable durante ≥3 meses sin necesidad de esteroides o medicamentos antiepilépticos.
  2. Trasplante previo de órgano sólido.
  3. Tratamiento previo con trasplante alogénico de células madre ≤6 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio, tiene evidencia de enfermedad de injerto contra huésped o requiere terapia inmunosupresora.
  4. HSCT autólogo dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis de ETH-155008.
  5. La enfermedad autoinmune activa en los últimos 2 años requiere medicamentos inmunosupresores sistémicos (es decir, corticosteroides crónicos, metotrexato o tacrolimus).
  6. Las toxicidades de las terapias anticancerígenas anteriores no se han resuelto a los niveles iniciales o al Grado 1 o menos, excepto por la alopecia y la neuropatía periférica.

  7. Tiene una neoplasia maligna pasada o actual conocida distinta del diagnóstico de inclusión, excepto por:

     1. Carcinoma de cuello uterino en estadio 1B o menos.
     2. Carcinoma cutáneo basocelular o epidermoide no invasivo.
     3. Cáncer de vejiga superficial no invasivo.
     4. Cáncer de próstata con un nivel actual de PSA < 0,1 ng/mL.
     5. malignidad que, en opinión del investigador, con la concurrencia del monitor médico del patrocinador, se considera curada con un riesgo mínimo de recurrencia dentro de 1 año antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
     6. Cualquier cáncer curable con una RC de > 2 años de duración.
  8. Tratamiento previo con un inhibidor de CDK4/6 o Pim.
  9. Alergias conocidas, hipersensibilidad o intolerancia a ETH-155008 o sus excipientes.
  10. Quimioterapia previa dentro de las 3 semanas anteriores al primer tratamiento, terapia dirigida, inmunoterapia, radioterapia o tratamiento con un agente anticancerígeno en investigación (incluidas las vacunas en investigación) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración de ETH-155008. Para los agentes en investigación donde se conoce la vida media, debe haber una ventana libre de tratamiento de al menos 2 semanas o 5 vidas medias.

  11. Corticosteroides >10 mg diarios de equivalentes de prednisona:

      • Se permite un ciclo corto (es decir, >10 mg de equivalentes de prednisona diarios durante menos de 7 días) de corticosteroides. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal ≤10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.

      • Si se usaron corticosteroides para tratar eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario asociados con una terapia anterior, deben haber transcurrido ≥7 días desde la última dosis de corticosteroides.

  12. Antecedentes de enfermedad cardiovascular clínicamente significativa dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, incluidos, entre otros:
  1. Infarto de miocardio
  2. Angina severa o inestable
  3. Arritmias cardíacas clínicamente significativas
  4. Hipertensión no controlada (persistente): presión arterial sistólica >159 mmHg; presión arterial diastólica >99 mmHg
  5. Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio
  6. Eventos tromboembólicos venosos (es decir, embolia pulmonar) en el mes anterior a la primera dosis del fármaco del estudio; La trombosis venosa profunda sin complicaciones (Grado ≤2) no se considera excluyente.
  7. Insuficiencia cardíaca congestiva (clase III-IV de la New York Heart Association)
  8. Pericarditis o derrame pericárdico clínicamente significativo
  9. Miocarditis
  10. Endocarditis 13. Compromiso pulmonar clínicamente significativo, particularmente la necesidad de oxígeno suplementario para mantener una oxigenación adecuada.

  14. Incapacidad para tragar cápsulas o tabletas o síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función GI, o resección del estómago o intestino delgado, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática o colitis ulcerosa, u obstrucción intestinal parcial o completa. Si alguna de estas condiciones existe, el sitio debe hablar con el patrocinador para determinar la elegibilidad del sujeto.

  15. Evidencia de infección viral, bacteriana o fúngica sistémica no controlada activa que requiera tratamiento parenteral dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

  16. Infección activa o crónica por hepatitis B o hepatitis C.

  • La infección por hepatitis B se define por una prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), o HBsAg negativo y positivo para el antígeno central de la hepatitis B (HBc) con o sin anti-HBs.

  • La infección por hepatitis C se define por un ácido ribonucleico (ARN) positivo para el virus de la hepatitis C (VHC).

  17. Dio positivo en la prueba de detección del VIH. 18. Traumatismo o cirugía mayor (p. ej., que requiera anestesia general) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Nota: Pueden participar sujetos con procedimientos quirúrgicos planificados que se realizarán bajo anestesia local.

  19 Cualquier condición médica o psiquiátrica subyacente grave (por ejemplo, abuso de alcohol o drogas), demencia o estado mental alterado; o cualquier problema que pueda afectar la capacidad del sujeto para recibir o tolerar el tratamiento planificado en el sitio de investigación, para comprender el consentimiento informado o que, en opinión del investigador, contraindique la participación en el estudio o confunda las evaluaciones especificadas en el protocolo o resultados del estudio.

  20. Requiere un medicamento prohibido que no puede ser descontinuado o sustituido, o temporalmente interrumpido durante el estudio; consulte la Sección 6.6.2 para conocer las terapias prohibidas.

  21. Está tomando actualmente o ha tomado previamente un sustrato oral sensible de CYP3A4 o un sustrato oral de 3A4 con una ventana terapéutica estrecha (se requerirá un lavado de al menos 5 veces la vida media).

  22. Actualmente está tomando o ha tomado un potente inductor o inhibidor de CYP3A4 o glicoproteína p (incluidos los medicamentos recetados y de venta libre y/o los productos a base de hierbas). Se requerirá un lavado de al menos 2 semanas (o al menos 5 x vida media para productos de vida media larga).