First-in Human (FIH)-Studie zu ETH-155008 bei Patienten mit B-NHL, CLL/SLL und AML

Einschlusskriterien:

• Jeder potenzielle Proband muss alle folgenden Kriterien erfüllen, um in die Studie aufgenommen zu werden.

  1. Mindestens 18 Jahre und < 80 Jahre alt sein.
  2. Muss eine Einverständniserklärung (ICF) unterzeichnen, aus der hervorgeht, dass er oder sie den Zweck und die für die Studie erforderlichen Verfahren versteht und bereit ist, vor allen anderen studienbezogenen Bewertungen oder Verfahren an der Studie teilzunehmen. Die Zustimmung ist vor der Einleitung von studienbezogenen Tests oder Verfahren einzuholen, die nicht Teil der Standardbehandlung für die Krankheit des Probanden sind.

  3. Hat ein histologisch oder zytologisch bestätigtes rezidiviertes und/oder refraktäres B-Zell-NHL, CLL/SLL oder AML ohne verfügbare Standardtherapie oder ist kein Kandidat für eine verfügbare Standardtherapie und für wen nach Meinung des Prüfarztes eine experimentelle Therapie mit ETH -155008 kann von Vorteil sein.

     Darüber hinaus müssen die folgenden unten aufgeführten krankheitsspezifischen Kriterien erfüllt sein.

     A. Für alle indolenten NHL (FL, MZL und Waldenström-Makroglobulinämie), die zuvor mit mindestens 2 systemischen Therapielinien behandelt wurden, wobei mindestens 1 Linie ein Kombinationsschema mit Anti-CD20-Antikörpern war.

     B. Bei aggressivem NHL (DLBCL, HGBCL und PMBCL), erhalten oder nicht geeignet für eine Hochdosis-Chemotherapie mit monoklonalen Anti-CD20-Antikörpern und autologer Stammzelltransplantation mit kurativer Absicht.

     C. Für MCL, die zuvor mit mindestens 1 systemischen Therapielinie behandelt wurden, einschließlich einer Anti-CD20-Antikörper-Kombinationsbehandlung, ohne andere zugelassene Therapien, die nach Einschätzung des Prüfarztes geeigneter wären.

     D. Bei CLL/SLL, rezidiviert oder refraktär mit mindestens 2 vorangegangenen systemischen Therapielinien mit unterschiedlichen Behandlungsschemata, einschließlich BTK-Inhibitoren oder Venetoclax.

     e. Für AML, AML-Diagnose gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 2016, die nicht mehr als 3 vorherige Therapielinien und keine verfügbare Therapie erhalten haben.

  4. Hat einen der folgenden RB POSITIVEN B-Zell-NHL-Subtypen oder AML für die Dosiserweiterung:

     1. Aggressives NHL (DLCBL, HGBCL und PMBCL)
     2. MCL,
     3. AML-Hinweis: Beim Screening wird archiviertes oder frisches Tumorgewebe von lokalen Zentren untersucht und muss möglicherweise später von einem zentralen Labor bestätigt werden, um die Rb-Expression zu bewerten. Die Intensität der Rb-IHC-Färbung gilt als positiv, wenn ein Färbegrad von 1+ oder höher über dem Hintergrund identifiziert wird.
  5. Vorhandensein einer messbaren oder auswertbaren Krankheit.
  6. Leistungsstatusgrad der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 (Kohorten mit Dosiseskalation) oder ≤2 (Kohorten mit Dosiserweiterung) (Anhang 1).

  7. Für B-NHL müssen die hämatologischen Laborparameter innerhalb der folgenden Bereiche liegen. Die Werte müssen mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ohne Transfusionen oder Wachstumsfaktoren vorliegen.

     1. Hämoglobin ≥8 g/dl
     2. Blutplättchen ≥75×109 /L
     3. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0 × 109 /L
     4. Wenn angenommen wird, dass Neutropenie oder Thrombozytopenie auf eine Markinfiltration mit malignen Zellen zurückzuführen ist, dann ist die absolute Neutrophilenzahl 0,75 x 10 9 /l (750/µl) oder die Thrombozytenzahl ≥ 50 x 10 9 /l (50.000/µl).
     5. Für AML, Leukozytenzahl, keine Obergrenze beim Screening, muss aber am Tag 1 vor der ersten Dosis des Studienmedikaments < 10 x 109/l sein. Hinweis: Patienten mit übermäßigen Blasten können bis 2 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments mit Hydroxyharnstoff behandelt werden, um WBC zu reduzieren; Thrombozytenzahl >10.000/µl; Thrombozytentransfusion vor der ersten Dosis ist zulässig.
     6. INR/PT und aPTT ≤1,5-fache institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN).

  8. Klinisch-chemische Laborparameter müssen innerhalb des folgenden Bereichs liegen:

     1. Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT), GGT und alkalische Phosphatase ≤ 2,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN).
     2. Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 × ULN.
     3. Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel).
  9. Herzparameter innerhalb des folgenden Bereichs: Korrigiertes QT-Intervall (QTc-Intervalle korrigiert unter Verwendung der Fridericia-Formel [QTcF]) ≤ 470 Millisekunden, basierend auf dem Durchschnitt der dreifachen Bewertungen, die im Abstand von höchstens 5 Minuten (± 3 Minuten) durchgeführt wurden.
  10. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
  11. Eine Frau im gebärfähigen Alter muss beim Screening und vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ein negatives Serum-beta-humanes Choriongonadotropin (beta-hCG) aufweisen.
  12. Frauen müssen (wie in Anhang 3, Hinweise zur Empfängnisverhütung und Schwangerschaft) definiert sein: a. Nicht im gebärfähigen Alter b. Im gebärfähigen Alter und - Praktizieren einer hochwirksamen, vorzugsweise anwenderunabhängigen Verhütungsmethode (Versagensrate von <1 % pro Jahr bei konsequenter und korrekter Anwendung) und Zustimmung, während der Einnahme des Studienmedikaments und bis 90 Tage danach eine hochwirksame Methode beizubehalten letzte Dosis. Beispiele für hochwirksame Verhütungsmethoden finden Sie in Anhang 3, Hinweise zur Empfängnisverhütung und Schwangerschaft.
  13. Neben der anwenderunabhängigen, hochwirksamen Verhütungsmethode ist ein Kondom für Männer oder Frauen erforderlich. Kondome für Männer und Frauen sollten nicht zusammen verwendet werden (wegen der Gefahr des Versagens durch Reibung).
  14. Ein Mann, der mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv ist und sich keiner Vasektomie unterzogen hat, muss sich bereit erklären, eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anzuwenden, z.
  15. Männer oder Frauen müssen zustimmen, während der Studie und für mindestens 3 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments keine Spermien oder Eizellen (Eizellen, Oozyten) zum Zwecke der assistierten Reproduktion zu spenden.
  16. Für Teil 2 (Dosiserweiterung): Für B-Zell-NHL ist die Verfügbarkeit von Tumorgewebe zu Studienbeginn erforderlich, es sei denn, es besteht eine klinische Kontraindikation.
  17. Muss bereit und in der Lage sein, die in der ICF und diesem Protokoll festgelegten Anforderungen und Einschränkungen einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Jeder potenzielle Proband, der eines der folgenden Kriterien erfüllt, wird von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen.

  1. Primäres Lymphom des Zentralnervensystems (ZNS) oder bekannte ZNS-Beteiligung beim Screening, sofern nicht behandelt und stabil für ≥ 3 Monate ohne Notwendigkeit von Steroiden oder Antiepileptika.
  2. Vorherige Transplantation solider Organe.
  3. Vorherige Behandlung mit allogener Stammzelltransplantation ≤6 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, Anzeichen einer Graft-versus-Host-Erkrankung aufweisen oder eine immunsuppressive Therapie erfordern.
  4. Autologe HSCT innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis von ETH-155008.
  5. Eine aktive Autoimmunerkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre erfordert systemische immunsuppressive Medikamente (dh chronische Kortikosteroide, Methotrexat oder Tacrolimus).
  6. Toxizitäten früherer Krebstherapien haben sich mit Ausnahme von Alopezie und peripherer Neuropathie nicht auf die Ausgangswerte oder auf Grad 1 oder weniger zurückgebildet.

  7. Hat eine frühere oder aktuelle Malignität außer der Einschlussdiagnose, mit Ausnahme von:

     1. Zervixkarzinom im Stadium 1B oder darunter.
     2. Nicht-invasive Basalzell- oder Plattenepithelkarzinome der Haut.
     3. Nicht-invasiver, oberflächlicher Blasenkrebs.
     4. Prostatakrebs mit einem aktuellen PSA-Wert < 0,1 ng/mL.
     5. bösartige Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes in Übereinstimmung mit der medizinischen Überwachung des Sponsors als geheilt mit minimalem Rezidivrisiko innerhalb von 1 Jahr vor der ersten Dosis des Studienmedikaments gilt.
     6. Jeder heilbare Krebs mit einer CR von > 2 Jahren Dauer.
  8. Vorbehandlung mit einem CDK4/6- oder Pim-Inhibitor.
  9. Bekannte Allergien, Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber ETH-155008 oder seinen Hilfsstoffen.
  10. Vorherige Chemotherapie innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Behandlung, zielgerichtete Therapie, Immuntherapie, Strahlentherapie oder Behandlung mit einem Prüfpräparat gegen Krebs (einschließlich Prüfimpfstoffe) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von ETH-155008. Bei Prüfsubstanzen mit bekannter Halbwertszeit sollte es ein behandlungsfreies Fenster von mindestens 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten geben.

  11. Kortikosteroide > 10 mg täglich Prednison-Äquivalente:

      • Eine kurze Behandlung mit Kortikosteroiden (dh > 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag für weniger als 7 Tage) ist zulässig. Inhalative oder topische Steroide und adrenale Ersatzdosen von ≤ 10 mg Prednison-Äquivalenten pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.

      • Wenn Kortikosteroide zur Behandlung immunvermittelter unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie angewendet wurden, müssen seit der letzten Kortikosteroiddosis ≥7 Tage vergangen sein.

  12. Vorgeschichte klinisch signifikanter kardiovaskulärer Erkrankungen innerhalb der 6 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:
  1. Herzinfarkt
  2. Schwere oder instabile Angina
  3. Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen
  4. Unkontrollierte (anhaltende) Hypertonie: systolischer Blutdruck >159 mmHg; diastolischer Blutdruck > 99 mmHg
  5. Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke
  6. Venöse thromboembolische Ereignisse (d. h. Lungenembolie) innerhalb von 1 Monat vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; Eine unkomplizierte (Grad ≤2) tiefe Venenthrombose gilt nicht als Ausschlusskriterium.
  7. Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse III-IV)
  8. Perikarditis oder klinisch signifikanter Perikarderguss
  9. Myokarditis
  10. Endokarditis 13. Klinisch signifikante Beeinträchtigung der Lunge, insbesondere die Notwendigkeit von zusätzlichem Sauerstoff, um eine angemessene Sauerstoffversorgung aufrechtzuerhalten.

  14. Unfähigkeit, Kapseln oder Tabletten zu schlucken oder Malabsorptionssyndrom, Krankheit, die die GI-Funktion erheblich beeinträchtigt, oder Resektion des Magens oder Dünndarms, symptomatische entzündliche Darmerkrankung oder Colitis ulcerosa oder teilweiser oder vollständiger Darmverschluss. Wenn eine dieser Bedingungen vorliegt, sollte der Standort mit dem Sponsor besprechen, um die Berechtigung des Probanden zu bestimmen.

  15. Nachweis einer aktiven viralen, bakteriellen oder unkontrollierten systemischen Pilzinfektion, die eine parenterale Behandlung innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erfordert.

  16. Aktive oder chronische Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion.

  • Eine Hepatitis-B-Infektion wird durch einen positiven Test auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder HBsAg-negativ und positiv auf Anti-Hepatitis-B-Kernantigen (HBc) mit oder ohne Anti-HBs definiert.

  • Eine Hepatitis-C-Infektion wird durch eine positive Ribonukleinsäure (RNA) des Hepatitis-C-Virus (HCV) definiert.

  17. Beim Screening HIV-positiv getestet. 18. Trauma oder größere Operation (z. B. die eine Vollnarkose erfordert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Hinweis: Probanden mit geplanten chirurgischen Eingriffen, die unter örtlicher Betäubung durchgeführt werden sollen, können teilnehmen.

  19. Jede schwerwiegende zugrunde liegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung (z. B. Alkohol- oder Drogenmissbrauch), Demenz oder veränderter Geisteszustand; oder Probleme, die die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würden, die geplante Behandlung am Prüfzentrum zu erhalten oder zu tolerieren, die Einverständniserklärung zu verstehen, oder die nach Ansicht des Prüfarztes gegen die Teilnahme an der Studie sprechen oder die protokollspezifischen Bewertungen verfälschen würden oder Studienergebnisse.

  20. Erfordert ein verbotenes Medikament, das während der Studie nicht abgesetzt oder ersetzt oder vorübergehend unterbrochen werden kann; siehe Abschnitt 6.6.2 für verbotene Therapien.

  21. Nehmen Sie derzeit ein empfindliches orales CYP3A4-Substrat oder ein orales 3A4-Substrat mit engem therapeutischem Fenster ein oder haben Sie zuvor eingenommen (ein mindestens 5-faches Auswaschen der Halbwertszeit ist erforderlich).

  22. Nehmen Sie derzeit einen starken CYP3A4- oder p-Glykoprotein-Induktor oder -Inhibitor ein oder haben Sie ihn eingenommen (einschließlich verschreibungspflichtiger und rezeptfreier Medikamente und / oder pflanzlicher Produkte). Eine mindestens 2-wöchige (oder mindestens 5 x Halbwertszeit-Auswaschung für Produkte mit langer Halbwertszeit) ist erforderlich.