B-NHL、CLL/SLL、およびAMLの被験者におけるETH-155008のファーストインヒューマン（FIH）試験

包含基準:

• 研究に登録するには、各潜在的な被験者が次の基準をすべて満たす必要があります。

  1. 18 歳以上 80 歳未満であること。
  2. -治験の目的と必要な手順を理解し、他の治験関連の評価または手順の前に治験に参加する意思があることを示すインフォームドコンセントフォーム（ICF）に署名する必要があります。 同意は、被験者の疾患の標準治療の一部ではない研究関連の検査または手順を開始する前に取得する必要があります。

  3. -組織学的または細胞学的に確認された再発および/または難治性のB細胞NHL、CLL / SLLまたはAMLがあり、利用可能な標準治療がないか、利用可能な標準治療の候補ではなく、研究者の意見では、ETHによる実験的治療-155008 は有益かもしれません。

     さらに、以下に概説する次の疾患固有の基準を満たす必要があります。

     a. すべての無痛性 NHL (FL、MZL、およびワルデンストレーム マクログロブリン血症) について、以前に少なくとも 2 ラインの全身療法で治療され、少なくとも 1 ラインが抗 CD20 抗体を含む併用レジメンである。

     b. 侵攻性 NHL (DLBCL、HGBCL、および PMBCL) の場合、抗 CD20 モノクローナル抗体を含む大量化学療法および治癒目的の自家幹細胞移植を受けたか、または受ける資格がない。

     c. MCLの場合、抗CD20抗体併用レジメンを含む少なくとも1つの以前の全身療法で以前に治療され、治験責任医師の判断により適切となる他の承認された治療法はありません。

     d. -CLL / SLLの場合、BTK阻害剤またはベネトクラクスを含む異なる治療レジメンを使用した少なくとも2つの以前の全身療法による再発または難治性。

     e. -AMLの場合、2016年の世界保健機関（WHO）分類によるAML診断で、以前に3つ以上の治療を受けておらず、利用可能な治療法がない。

  4. -次のRB陽性のB細胞NHLサブタイプまたはAMLのいずれかを持っています 線量拡大：

     1. アグレッシブ NHL (DLCBL、HGBCL、PMBCL)
     2. MCL、
     3. AML 注: スクリーニングでは、アーカイブされた、または新鮮な腫瘍組織がローカルサイトによってアッセイされ、Rb 発現を評価するために後で中央研究所によって確認される必要がある場合があります。 バックグラウンドよりも 1+ 以上高い染色レベルが確認された場合、Rb IHC 染色強度は陽性とみなされます。
  5. 測定可能または評価可能な疾患の存在。
  6. -東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータスグレード0または1（用量漸増コホート）または≤2（用量拡大コホート）（付録1）。

  7. B-NHL の場合、血液検査パラメータは次の範囲内でなければなりません。 値は、治験薬の最初の投与の少なくとも7日前に輸血または成長因子を使用していない必要があります。

     1. ヘモグロビン≧8g/dL
     2. 血小板≧75×109 /L
     3. 絶対好中球数≧1.0×109 /L
     4. 好中球減少症または血小板減少症が悪性細胞の骨髄浸潤によるものであると考えられる場合、絶対好中球 0.75x10 9 /L (750/μL) または血小板数 ≥ 50x10 9 /L (50,000/μL)。
     5. AML の場合、WBC 数、スクリーニング時の上限はありませんが、治験薬の初回投与前の 1 日目に <10 x109/L でなければなりません。 注: 芽球が過剰な被験者は、WBC を減少させるために、治験薬の初回投与の 2 日前までヒドロキシ尿素で治療することができます。血小板数 >10,000/μL;初回投与前の血小板輸血は許可されています。
     6. -INR / PTおよびaPTT ≤1.5倍の機関の正常上限（ULN）。

  8. 臨床化学実験室のパラメーターは、次の範囲内にある必要があります。

     1. -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、GGT、およびアルカリホスファターゼ≤2.5×正常上限（ULN）。
     2. -血清総ビリルビン≤1.5×ULN。
     3. クレアチニンクリアランス≧60mL/分（Cockcroft-Gault式）。
  9. -次の範囲内の心臓パラメータ：修正されたQT間隔（フリデリシアの式[QTcF]を使用して修正されたQTc間隔）≤470ミリ秒 5分以内に実行された3回の評価の平均に基づく（±3分）。
  10. 少なくとも3か月の平均余命。
  11. -出産の可能性のある女性は、スクリーニング時および治験薬の初回投与前に、血清ベータ-ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ベータ-hCG）が陰性でなければなりません。
  12. 女性は次の条件を満たしている必要があります (付録 3、避妊のガイダンスと妊娠で定義)。 出産の可能性はない ｂ． -出産の可能性について、および-非常に効果的で、できればユーザーに依存しない避妊方法を実践し（一貫して正しく使用された場合、失敗率は年間1％未満）、治験薬の投与中および90日後まで非常に効果的な方法を維持することに同意します最後の投与。 避妊の非常に効果的な方法の例は、付録 3、避妊のガイダンスと妊娠にあります。
  13. ユーザーに依存しない、非常に効果的な避妊方法に加えて、男性用または女性用のコンドームが必要です。 男性用コンドームと女性用コンドームを一緒に使用しないでください（摩擦による故障の危険性があるため）。
  14. 出産の可能性のある女性と性的に活発で、精管切除を受けていない男性は、避妊のバリア方法を使用することに同意する必要があります.
  15. 男性または女性は、研究中および最後の治験薬投与後少なくとも 3 か月間、生殖補助の目的で精子または卵子 (卵子、卵母細胞) を提供しないことに同意する必要があります。
  16. パート 2 (用量拡大): B 細胞 NHL の場合、臨床的に禁忌でない限り、ベースラインで腫瘍組織が利用可能であることが必要です。
  17. ICFおよびこのプロトコルで指定された要件と制限を喜んで順守できる必要があります。

除外基準:

• 以下の基準のいずれかを満たす潜在的な被験者は、試験への参加から除外されます。

  1. -原発性中枢神経系（CNS）リンパ腫またはスクリーニング時の既知のCNS関与、ステロイドまたは抗てんかん薬を必要とせずに3か月以上治療および安定していない場合。
  2. -以前の固形臓器移植。
  3. -同種幹細胞移植による以前の治療 治験薬の初回投与の6か月前まで、移植片対宿主病の証拠がある、または免疫抑制療法が必要。
  4. -ETH-155008の初回投与前3か月以内の自家HSCT。
  5. 過去 2 年以内の活動性自己免疫疾患には、全身の免疫抑制薬 (すなわち、慢性コルチコステロイド、メトトレキサート、またはタクロリムス) が必要です。
  6. 以前の抗がん療法による毒性は、脱毛症と末梢神経障害を除いて、ベースラインレベルまたはグレード1以下に解決されていません.

  7. 以下を除いて、包含診断以外の過去または現在の悪性腫瘍が知られている：

     1. ステージ1B以下の子宮頸がん。
     2. 非浸潤性の基底細胞または扁平上皮皮膚がん。
     3. 非浸潤性の表在性膀胱がん。
     4. -現在のPSAレベルが0.1 ng / mL未満の前立腺がん。
     5. -治験責任医師の意見では、治験依頼者の医療モニターに同意して、治験薬の初回投与前の1年以内に最小限の再発リスクで治癒したと考えられる悪性腫瘍。
     6. -CR期間が2年を超える治癒可能ながん。
  8. -CDK4 / 6またはPim阻害剤による以前の治療。
  9. ETH-155008またはその賦形剤に対する既知のアレルギー、過敏症、または不耐性。
  10. -最初の治療前3週間以内の以前の化学療法、標的療法、免疫療法、放射線療法、またはETH-155008の最初の投与前2週間以内の治験中の抗がん剤（治験中のワクチンを含む）による治療。 半減期がわかっている治験薬の場合、少なくとも 2 週間または 5 回の半減期の無治療ウィンドウが必要です。

  11. コルチコステロイド 1 日あたり 10 mg を超えるプレドニゾン相当量:

      • コルチコステロイドの短期コース (すなわち、1 日あたり 10 mg を超えるプレドニゾン相当量を 7 日間未満) は許可されます。 吸入または局所ステロイド、および副腎置換用量 ≤10 mg/日プレドニゾン相当量は、アクティブな自己免疫疾患がない場合に許可されます。

      • 前治療に伴う免疫関連の有害事象の治療にコルチコステロイドを使用した場合、コルチコステロイドの最終投与から 7 日以上経過している必要があります。

  12. -治験薬の初回投与前6か月以内の臨床的に重要な心血管疾患の病歴には、以下が含まれますが、これらに限定されません。
  1. 心筋梗塞
  2. 重度または不安定狭心症
  3. -臨床的に重大な心不整脈
  4. -制御されていない（持続的な）高血圧：収縮期血圧> 159 mmHg;拡張期血圧 >99 mmHg
  5. 脳卒中または一過性脳虚血発作
  6. -治験薬の初回投与前1か月以内の静脈血栓塞栓症（すなわち、肺塞栓症）;合併症のない (グレード ≤2) 深部静脈血栓症は除外とは見なされません。
  7. うっ血性心不全 (ニューヨーク心臓協会クラス III-IV)
  8. 心膜炎または臨床的に重大な心嚢液貯留
  9. 心筋炎
  10. 心内膜炎 13. 臨床的に重大な肺障害、特に十分な酸素化を維持するための酸素補給の必要性。

  14.カプセルまたは錠剤を飲み込むことができない、または吸収不良症候群、消化管機能に重大な影響を与える疾患、または胃または小腸の切除、症候性炎症性腸疾患または潰瘍性大腸炎、または部分的または完全な腸閉塞。 これらの条件のいずれかが存在する場合、サイトはスポンサーと話し合い、被験者の適格性を判断する必要があります.

  15.治験薬の初回投与前2週間以内に非経口治療を必要とする活動性のウイルス、細菌、または制御されていない全身性真菌感染症の証拠。

  16.活動性または慢性のB型肝炎またはC型肝炎感染。

  • B 型肝炎感染は、B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) の陽性検査、または HBsAg 陰性および抗 HBs を伴うまたは伴わない抗 B 型肝炎コア抗原 (HBc) 陽性によって定義されます。

  • C 型肝炎感染は、陽性の C 型肝炎ウイルス (HCV) リボ核酸 (RNA) によって定義されます。

  17.スクリーニングでHIV陽性であることがテストされました。 18.治験薬の初回投与前28日以内の外傷または大手術（例：全身麻酔が必要）。 注: 局所麻酔下で行われる予定の外科的処置の被験者は、参加する可能性があります。

  19. 深刻な基礎疾患または精神疾患 (例: アルコールまたは薬物乱用)、認知症、または精神状態の変化;または、被験者が治験実施施設で計画された治療を受けるか許容する能力を損なう問題、インフォームドコンセントを理解する能力、または治験責任医師の意見では、研究への参加を禁忌とするか、プロトコルで指定された評価を混乱させる問題または研究の結果。

  20.研究中に中止または代替できない、または一時的に中断できない禁止された薬物療法を必要とする;禁止されている治療法については、セクション 6.6.2 を参照してください。

  21.現在、敏感な経口CYP3A4基質または経口3A4基質を服用している、または以前に服用したことがあり、治療域が狭い（少なくとも5倍の半減期ウォッシュアウトが必要になる）.

  22.現在、強力なCYP3A4またはp-糖タンパク質誘導剤または阻害剤を服用しているか、服用したことがあります（処方薬および市販薬および/またはハーブ製品を含む）. 少なくとも 2 週間 (半減期の長い製品の場合は少なくとも 5 倍の半減期) のウォッシュアウトが必要です。