First-in Human (FIH)-prövning av ETH-155008 i försökspersoner med B-NHL, CLL/SLL och AML

Inklusionskriterier:

• Varje potentiellt ämne måste uppfylla alla följande kriterier för att bli registrerad i studien.

  1. Var minst 18 år och < 80 år.
  2. Måste underteckna ett formulär för informerat samtycke (ICF) som indikerar att han eller hon förstår syftet med och procedurer som krävs för prövningen och är villig att delta i prövningen innan andra prövningsrelaterade bedömningar eller procedurer. Samtycke ska erhållas innan studierelaterade tester eller procedurer som inte ingår i standardvården för patientens sjukdom påbörjas.

  3. Har histologiskt eller cytologiskt bekräftat återfall och/eller refraktär B-cell NHL, CLL/SLL eller AML utan tillgänglig standardterapi eller är inte en kandidat för tillgänglig standardterapi, och för vem, enligt utredarens uppfattning, experimentell behandling med ETH -155008 kan vara till nytta.

     Dessutom måste följande sjukdomsspecifika kriterier som beskrivs nedan uppfyllas.

     a. För all indolent NHL (FL, MZL och Waldenström Macroglobulinemia), som tidigare behandlats med minst 2 tidigare linjer av systemisk terapi, varvid minst 1 linje är en anti-CD20-antikroppsinnehållande kombinationsbehandling.

     b. För aggressiv NHL (DLBCL, HGBCL och PMBCL), mottagen eller inte kvalificerad för högdos kemoterapi innehållande anti-CD20 monoklonala antikroppar och autolog stamcellstransplantation med kurativ avsikt.

     c. För MCL, tidigare behandlad med minst en tidigare linje av systemisk terapi inklusive en anti-CD20 antikroppskombinationsregim, utan andra godkända terapier som skulle vara mer lämpliga enligt utredarens bedömning.

     d. För KLL/SLL, återfall eller refraktär med minst 2 tidigare rader av systemisk terapi med olika behandlingsregimer inklusive BTK-hämmare eller venetoclax.

     e. För AML, AML-diagnos enligt 2016 års klassificering av Världshälsoorganisationen (WHO) som inte har fått mer än 3 tidigare behandlingslinjer och utan tillgänglig terapi.

  4. Har en av följande RB POSITIV B-cells NHL-subtyper eller AML för dosexpansionen:

     1. Aggressiv NHL (DLCBL, HGBCL och PMBCL)
     2. MCL,
     3. AML Obs: vid screening kommer arkiverad eller färsk tumörvävnad att analyseras av lokala platser och kan behöva bekräftas av ett centralt labb senare för att utvärdera Rb-uttryck. Rb IHC-färgningsintensitet kommer att bedömas som positiv om en färgningsnivå på 1+ eller högre över bakgrund identifieras.
  5. Förekomst av mätbar eller evaluerbar sjukdom.
  6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatusgrad 0 eller 1 (dosupptrappningskohorter) eller ≤2 (dosexpansionskohorter) (bilaga 1).

  7. För B-NHL måste hematologiska laboratorieparametrar vara inom följande intervall. Värdena måste vara utan transfusioner eller tillväxtfaktorer i minst 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.

     1. Hemoglobin ≥8 g/dL
     2. Blodplättar ≥75×109/L
     3. Absolut antal neutrofiler ≥1,0×109 /L
     4. Om neutropeni eller trombocytopeni tros bero på märgsinfiltration med maligna celler så är den absoluta neutrofilen 0,75x10 9 /L (750/µL) eller trombocytantal ≥ 50x10 9 /L (50 000/µL).
     5. För AML, antal vita blodkroppar, ingen övre gräns vid screening, men måste vara <10 x109/L dag 1 före den första dosen av studieläkemedlet. Obs: Försökspersoner med för kraftiga blaster kan behandlas med hydroxiurea fram till 2 dagar före första dosen av studieläkemedlet för att minska WBC; Trombocytantal >10 000/µL; Trombocyttransfusion före första dosen är tillåten.
     6. INR/PT och aPTT ≤1,5 ​​gånger institutionell övre normalgräns (ULN).

  8. Klinisk kemi laboratorieparametrar måste ligga inom följande intervall:

     1. Aspartataminotransferas (AST), alaninaminotransferas (ALT), GGT och alkaliskt fosfatas ≤2,5×övre normalgräns (ULN).
     2. Totalt serumbilirubin ≤1,5×ULN.
     3. Kreatininclearance ≥60 ml/min (Cockcroft-Gault-formel).
  9. Hjärtparametrar inom följande intervall: korrigerat QT-intervall (QTc-intervall korrigerade med Fridericias formel [QTcF]) ≤470 millisekunder baserat på medelvärdet av triplikatbedömningar utförda med högst 5 minuters mellanrum (±3 minuter).
  10. Förväntad livslängd på minst 3 månader.
  11. En kvinna i fertil ålder måste ha ett negativt serum beta-humant koriongonadotropin (beta-hCG) vid screening och före den första dosen av studieläkemedlet.
  12. Kvinnor måste vara (enligt definitionen i bilaga 3, Preventivmedelsvägledning och graviditet): a. Inte i fertil ålder b. Av fertilitet och - Utövar en mycket effektiv, helst användaroberoende preventivmetod (felfrekvens på <1 % per år när den används konsekvent och korrekt) och samtycker till att fortsätta använda en mycket effektiv metod medan du får studieläkemedlet och till 90 dagar efter sista dosen. Exempel på mycket effektiva preventivmetoder finns i bilaga 3, Preventivmedelsvägledning och Graviditet.
  13. Förutom den användaroberoende, mycket effektiva preventivmetoden krävs en manlig eller kvinnlig kondom. Mankondomer och kvinnliga kondomer ska inte användas tillsammans (på grund av risk för misslyckande med friktion).
  14. En man som är sexuellt aktiv med en kvinna i fertil ålder och inte har genomgått en vasektomi måste gå med på att använda en barriärmetod för preventivmedel, t.ex. antingen kondom med eller partner med ocklusiv cap (diafragma eller cervikal/valvhatt).
  15. Män eller kvinnor måste gå med på att inte donera spermier eller ägg (ägg, oocyter) för assisterad reproduktion under studien och under minst 3 månader efter den senaste studieläkemedlets administrering.
  16. För del 2 (dosexpansion): för B-cells-NHL krävs tumörvävnadstillgänglighet vid baslinjen om det inte är kliniskt kontraindicerat.
  17. Måste vara villig och kunna följa de krav och begränsningar som anges i ICF och detta protokoll.

Exklusions kriterier:

• Alla potentiella försökspersoner som uppfyller något av följande kriterier kommer att uteslutas från att delta i prövningen.

  1. Primärt lymfom i centrala nervsystemet (CNS) eller känd CNS-inblandning vid screening, såvida den inte behandlas och är stabil i ≥3 månader utan behov av steroider eller antiepileptika.
  2. Före transplantation av fasta organ.
  3. Tidigare behandling med allogen stamcellstransplantation ≤6 månader före den första dosen av studieläkemedlet, har tecken på transplantat-mot-värdsjukdom eller kräver immunsuppressiv behandling.
  4. Autolog HSCT inom 3 månader före den första dosen av ETH-155008.
  5. Aktiv autoimmun sjukdom under de senaste 2 åren kräver systemiska immunsuppressiva läkemedel (dvs kronisk kortikosteroid, metotrexat eller takrolimus).
  6. Toxiciteter från tidigare anticancerterapier har inte lösts till baslinjenivåer eller till grad 1 eller lägre förutom alopeci och perifer neuropati.

  7. Har känd tidigare eller aktuell malignitet annan än inklusionsdiagnos, förutom:

     1. Livmoderhalscancer av stadium 1B eller mindre.
     2. Icke-invasiva basalcells- eller skivepitelhudkarcinom.
     3. Icke-invasiv, ytlig blåscancer.
     4. Prostatacancer med nuvarande PSA-nivå < 0,1 ng/ml.
     5. malignitet som enligt utredarens uppfattning, i samverkan med sponsorns medicinska monitor, anses botad med minimal risk för återfall inom 1 år före den första dosen av studieläkemedlet.
     6. All botbar cancer med en CR på > 2 års varaktighet.
  8. Tidigare behandling med CDK4/6 eller Pim-hämmare.
  9. Kända allergier, överkänslighet eller intolerans mot ETH-155008 eller dess hjälpämnen.
  10. Föregående kemoterapi inom 3 veckor före första behandlingen, riktad terapi, immunterapi, strålbehandling eller behandling med ett prövningsläkemedel mot cancer (inklusive prövningsvacciner) inom 2 veckor före den första administreringen av ETH-155008. För prövningsmedel där halveringstiden är känd bör det finnas ett behandlingsfritt fönster på minst 2 veckor eller 5 halveringstider.

  11. Kortikosteroider >10 mg dagliga prednisonekvivalenter:

      • En kort kur (dvs >10 mg dagliga prednisonekvivalenter under mindre än 7 dagar) med kortikosteroider är tillåten. Inhalerade eller topikala steroider och binjuresersättningsdoser ≤10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.

      • Om kortikosteroider användes för att behandla immunrelaterade biverkningar i samband med tidigare behandling, måste ≥7 dagar ha förflutit sedan den senaste dosen av kortikosteroid.

  12. Historik med kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom inom 6 månader före den första dosen av studieläkemedlet inklusive, men inte begränsat till:
  1. Hjärtinfarkt
  2. Svår eller instabil angina
  3. Kliniskt signifikanta hjärtarytmier
  4. Okontrollerad (ihållande) hypertoni: systoliskt blodtryck >159 mmHg; diastoliskt blodtryck >99 mmHg
  5. Stroke eller övergående ischemisk attack
  6. Venösa tromboemboliska händelser (d.v.s. lungemboli) inom 1 månad före den första dosen av studieläkemedlet; okomplicerad (Grad ≤2) djup ventrombos anses inte vara uteslutande.
  7. Kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association klass III-IV)
  8. Perikardit eller kliniskt signifikant perikardiell effusion
  9. Myokardit
  10. Endokardit 13. Kliniskt signifikant pulmonell kompromiss, särskilt behovet av extra syre för att upprätthålla adekvat syresättning.

  14. Kan inte svälja kapslar eller tabletter eller malabsorptionssyndrom, sjukdom som signifikant påverkar GI-funktionen eller resektion av mage eller tunntarm, symtomatisk inflammatorisk tarmsjukdom eller ulcerös kolit, eller partiell eller fullständig tarmobstruktion. Om något av dessa villkor föreligger bör webbplatsen diskutera med sponsorn för att fastställa ämnesberättigande.

  15. Bevis på aktiv viral, bakteriell eller okontrollerad systemisk svampinfektion som kräver parenteral behandling inom 2 veckor före den första dosen av studieläkemedlet.

  16. Aktiv eller kronisk hepatit B- eller hepatit C-infektion.

  • Hepatit B-infektion definieras av ett positivt test för hepatit B-ytantigen (HBsAg), eller HBsAg negativt och positivt för anti-hepatit B kärnantigen (HBc) med eller utan anti-HBs.

  • Hepatit C-infektion definieras av en positiv hepatit C-virus (HCV) ribonukleinsyra (RNA).

  17. Testade HIV-positiv vid screening. 18. Trauma eller större operation (t.ex. som kräver generell anestesi) inom 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Obs: Försökspersoner med planerade kirurgiska ingrepp som ska utföras under lokalbedövning kan delta.

  19. Alla allvarliga underliggande medicinska eller psykiatriska tillstånd (t.ex. alkohol- eller drogmissbruk), demens eller förändrad mental status; eller något problem som skulle försämra försökspersonens förmåga att ta emot eller tolerera den planerade behandlingen på undersökningsplatsen, att förstå informerat samtycke, eller som enligt utredarens åsikt skulle kontraindikera deltagandet i studien eller förvirra de protokollspecificerade bedömningarna eller resultaten av studien.

  20. Kräver ett förbjudet läkemedel som inte kan avbrytas eller ersättas, eller tillfälligt avbrytas under studien; se avsnitt 6.6.2 för förbjudna terapier.

  21. Tar för närvarande eller har tidigare tagit ett känsligt oralt CYP3A4-substrat eller ett oralt 3A4-substrat med smalt terapeutiskt fönster (en tvättning med minst 5 x halveringstid kommer att krävas).

  22. Tar för närvarande eller har tagit en potent CYP3A4- eller p-glykoproteininducerare eller -hämmare (inklusive receptbelagda och receptfria läkemedel och/eller växtbaserade produkter). En tvättning på minst 2 veckor (eller minst 5 x halveringstid för produkter med lång halveringstid) kommer att krävas.