Ensimmäinen ETH-155008-testi ihmisillä (FIH) potilailla, joilla on B-NHL, CLL/SLL ja AML

Sisällyttämiskriteerit:

• Jokaisen mahdollisen koehenkilön on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit voidakseen osallistua tutkimukseen.

  1. Olla vähintään 18-vuotias ja alle 80-vuotias.
  2. Allekirjoitettava tietoinen suostumuslomake (ICF) osoittaa, että hän ymmärtää kokeen tarkoituksen ja vaadittavat menettelyt ja on valmis osallistumaan tutkimukseen ennen muita tutkimukseen liittyviä arviointeja tai toimenpiteitä. Suostumus on hankittava ennen sellaisten tutkimukseen liittyvien testien tai toimenpiteiden aloittamista, jotka eivät ole osa tutkittavan sairauden tavanomaista hoitoa.

  3. Onko hänellä histologisesti tai sytologisesti varmistettu uusiutunut ja/tai refraktaarinen B-solu-NHL, CLL/SLL tai AML ilman saatavilla olevaa standardihoitoa tai ei ole ehdokas saatavilla olevaan standardihoitoon ja jolle tutkijan näkemyksen mukaan kokeellinen ETH-hoito -155008 voi olla hyödyllistä.

     Lisäksi seuraavat alla kuvatut sairauskohtaiset kriteerit on täytettävä.

     a. Kaikille indolentille NHL:lle (FL, MZL ja Waldenströmin makroglobulinemia), joita on aiemmin hoidettu vähintään kahdella aikaisemmalla systeemisellä hoitolinjalla, joista vähintään yksi on anti-CD20-vasta-ainetta sisältävä yhdistelmähoito.

     b. Aggressiiviseen NHL:ään (DLBCL, HGBCL ja PMBCL), joille on annettu tai ei ole oikeutettu suuriannoksiseen kemoterapiaan, joka sisältää monoklonaalisia anti-CD20-vasta-aineita ja autologisia kantasolusiirtoja parantavalla tarkoituksella.

     c. MCL:lle, jota on aiemmin hoidettu vähintään yhdellä aikaisemmalla systeemisellä hoitolinjalla, mukaan lukien anti-CD20-vasta-aineyhdistelmähoito, ilman muita hyväksyttyjä hoitoja, jotka olisivat tutkijan arvion mukaan sopivampia.

     d. CLL/SLL, uusiutunut tai refraktaarinen, vähintään 2 aikaisempaa systeemistä hoitoa käyttäen erilaisia ​​hoito-ohjelmia, mukaan lukien BTK-estäjät tai venetoklaksi.

     e. AML:n AML-diagnoosi Maailman terveysjärjestön (WHO) vuoden 2016 luokituksen mukaan, jotka ovat saaneet enintään 3 aikaisempaa hoitolinjaa ja joilla ei ole saatavilla hoitoa.

  4. Sillä on jokin seuraavista RB POSITIIVINEN B-solun NHL-alatyypeistä tai AML annoksen laajentamista varten:

     1. Aggressiivinen NHL (DLCBL, HGBCL ja PMBCL)
     2. MCL,
     3. AML-huomautus: seulonnassa arkistoitu tai tuore kasvainkudos analysoidaan paikallisten kohtien mukaan, ja keskuslaboratorio saattaa joutua vahvistamaan sen myöhemmin Rb-ekspression arvioimiseksi. Rb IHC -värjäytymisintensiteetti katsotaan positiiviseksi, jos värjäytymistaso on 1+ tai suurempi taustan yläpuolella.
  5. Mitattavissa olevan tai arvioitavan sairauden esiintyminen.
  6. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn arvosana 0 tai 1 (annoksen korotuskohortit) tai ≤2 (annoksen laajennuskohortit) (Liite 1).

  7. B-NHL:ssä hematologisten laboratorioparametrien on oltava seuraavilla alueilla. Arvojen tulee olla ilman verensiirtoja tai kasvutekijöitä vähintään 7 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.

     1. Hemoglobiini ≥8 g/dl
     2. Verihiutaleet ≥75 × 109 /l
     3. Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1,0 ​​× 109 /l
     4. Jos neutropenian tai trombosytopenian uskotaan johtuvan pahanlaatuisten solujen infiltraatiosta ytimeen, absoluuttinen neutrofiili on 0,75 x 10 9 /L (750/µL) tai verihiutaleiden määrä ≥ 50 x 10 9 /L (50 000/µL).
     5. AML:n osalta valkosolujen määrä ei ylärajaa seulonnassa, mutta sen on oltava <10 x 109/l päivänä 1 ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Huomautus: Koehenkilöitä, joilla on liikaa blasteja, voidaan hoitaa hydroksiurealla 2 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta valkosolujen vähentämiseksi; Verihiutalemäärä > 10 000/µl; Verihiutaleiden siirto ennen ensimmäistä annosta on sallittu.
     6. INR/PT ja aPTT ≤1,5 ​​kertaa normaalin yläraja (ULN).

  8. Kliinisen kemian laboratorioparametrien on oltava seuraavalla alueella:

     1. Aspartaattiaminotransferaasi (AST), alaniiniaminotransferaasi (ALT), GGT ja alkalinen fosfataasi ≤ 2,5 × normaalin yläraja (ULN).
     2. Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN.
     3. Kreatiniinipuhdistuma ≥60 ml/min (Cockcroft-Gault-kaava).
  9. Sydänparametrit seuraavalla alueella: korjattu QT-aika (QTc-välit korjattu Friderician kaavalla [QTcF]) ≤470 millisekuntia perustuen kolmen rinnakkaisarvioinnin keskiarvoon, joka on suoritettu enintään 5 minuutin välein (±3 minuuttia).
  10. Elinajanodote vähintään 3 kuukautta.
  11. Hedelmällisessä iässä olevalla naisella on oltava negatiivinen seerumin beeta-ihmisen koriongonadotropiini (beta-hCG) seulonnassa ja ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
  12. Naisten tulee olla (määritelty liitteessä 3, Ehkäisyohjeet ja raskaus): a. Ei hedelmällisessä iässä b. Hedelmällisessä iässä oleva ja - käyttää erittäin tehokasta, mieluiten käyttäjästä riippumatonta ehkäisymenetelmää (epäonnistumisprosentti < 1 % vuodessa, kun sitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein) ja suostuu jatkamaan erittäin tehokkaan menetelmän käyttöä tutkimuslääkkeen saamisen ajan ja 90 päivään sen jälkeen. viimeinen annos. Esimerkkejä erittäin tehokkaista ehkäisymenetelmistä on liitteessä 3, Ehkäisyohjeet ja raskaus.
  13. Käyttäjästä riippumattoman, erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän lisäksi tarvitaan miesten tai naisten kondomi. Miesten ja naisten kondomeja ei tule käyttää yhdessä (kitkan aiheuttaman epäonnistumisen vaaran vuoksi).
  14. Miehen, joka on seksuaalisesti aktiivinen hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa ja jolle ei ole tehty vasektomiaa, on suostuttava käyttämään ehkäisymenetelmää, esimerkiksi kondomia tai kumppania, jossa on okklusiivinen korkki (kalvo tai kaula-/holvikorkki).
  15. Miesten tai naisten on suostuttava olemaan luovuttamatta siittiöitä tai munasoluja (munasoluja, munasoluja) avusteiseen lisääntymiseen tutkimuksen aikana ja vähintään 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen.
  16. Osa 2 (annoksen laajentaminen): B-solujen NHL:ssä kasvainkudoksen saatavuus vaaditaan lähtötilanteessa, ellei se ole kliinisesti vasta-aiheista.
  17. Hänen tulee olla halukas ja kyettävä noudattamaan ICF:ssä ja tässä protokollassa määriteltyjä vaatimuksia ja rajoituksia.

Poissulkemiskriteerit:

• Kaikki mahdolliset koehenkilöt, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, suljetaan pois kokeesta.

  1. Primaarinen keskushermoston (CNS) lymfooma tai tunnettu keskushermoston osallisuus seulonnassa, ellei se ole hoidettu ja pysynyt vakaana ≥ 3 kuukauden ajan ilman steroideja tai epilepsialääkkeitä.
  2. Aiempi kiinteä elinsiirto.
  3. Aikaisempi hoito allogeenisellä kantasolusiirrolla ≤6 kuukautta ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta, sillä on näyttöä graft versus host -taudista tai se vaatii immunosuppressanttihoitoa.
  4. Autologinen HSCT 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä ETH-155008-annosta.
  5. Aktiivinen autoimmuunisairaus viimeisen 2 vuoden aikana vaatii systeemisiä immunosuppressiivisia lääkkeitä (esim. kroonista kortikosteroidia, metotreksaattia tai takrolimuusia).
  6. Aiempien syöpähoitojen toksisuus ei ole hävinnyt lähtötasolle tai asteeseen 1 tai sitä pienemmäksi, lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja perifeeristä neuropatiaa.

  7. Hänellä on tiedossa aiempi tai nykyinen pahanlaatuinen kasvain, lukuun ottamatta inkluusiodiagnoosia, paitsi:

     1. Kohdunkaulan karsinooma, jonka vaihe on 1B tai vähemmän.
     2. Ei-invasiiviset tyvisolu- tai levyepiteelisolukarsinoomat.
     3. Ei-invasiivinen, pinnallinen virtsarakon syöpä.
     4. Eturauhassyöpä, jonka nykyinen PSA-taso on < 0,1 ng/ml.
     5. pahanlaatuinen syöpä, joka tutkijan näkemyksen mukaan yhdessä toimeksiantajan lääketieteellisen monitorin kanssa katsotaan parantuneen ja uusiutumisen riski on minimaalinen vuoden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
     6. Mikä tahansa parannettavissa oleva syöpä, jonka CR on kestoltaan > 2 vuotta.
  8. Aiempi hoito CDK4/6- tai Pim-estäjillä.
  9. Tunnettu allergia, yliherkkyys tai intoleranssi ETH-155008:lle tai sen apuaineille.
  10. Aiempi kemoterapia 3 viikon sisällä ennen ensimmäistä hoitoa, kohdennettu hoito, immunoterapia, sädehoito tai hoito tutkittavalla syöpälääkkeellä (mukaan lukien tutkittavat rokotteet) 2 viikon sisällä ennen ETH-155008:n ensimmäistä antoa. Tutkimusaineiden, joiden puoliintumisaika tiedetään, hoitovapaan ikkunan tulee olla vähintään 2 viikkoa tai 5 puoliintumisaikaa.

  11. Kortikosteroidit > 10 mg päivittäistä prednisonia ekvivalenttia:

      • Lyhyt kortikosteroidikuori (eli >10 mg päivittäistä prednisonia ekvivalenttia alle 7 päivän ajan) on sallittu. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvausannokset ≤ 10 mg prednisonia vuorokaudessa ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole.

      • Jos kortikosteroideja käytettiin aiempaan hoitoon liittyvien immuunijärjestelmään liittyvien haittatapahtumien hoitoon, viimeisestä kortikosteroidiannoksesta on oltava kulunut ≥7 päivää.

  12. Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:
  1. Sydäninfarkti
  2. Vaikea tai epästabiili angina pectoris
  3. Kliinisesti merkittävät sydämen rytmihäiriöt
  4. Hallitsematon (pysyvä) hypertensio: systolinen verenpaine >159 mmHg; diastolinen verenpaine > 99 mmHg
  5. Aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus
  6. Laskimotromboemboliset tapahtumat (eli keuhkoembolia) kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta; komplisoitumatonta (aste ≤2) syvälaskimotromboosia ei pidetä poissulkevana.
  7. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokka III-IV)
  8. Perikardiitti tai kliinisesti merkittävä perikardiaalinen effuusio
  9. Sydänlihastulehdus
  10. Endokardiitti 13. Kliinisesti merkittävä keuhkovaurio, erityisesti lisähapen tarve riittävän hapetuksen ylläpitämiseksi.

  14. Kyvyttömyys niellä kapseleita tai tabletteja tai imeytymishäiriö, sairaus, joka vaikuttaa merkittävästi ruoansulatuskanavan toimintaan tai mahalaukun tai ohutsuolen resektioon, oireinen tulehduksellinen suolistosairaus tai haavainen paksusuolitulehdus tai osittainen tai täydellinen suolitukos. Jos jokin näistä ehdoista täyttyy, sivuston tulee keskustella sponsorin kanssa aiheen kelpoisuuden määrittämiseksi.

  15. Todisteet aktiivisesta virus-, bakteeri- tai hallitsemattomasta systeemisestä sieni-infektiosta, joka vaatii parenteraalista hoitoa 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.

  16. Aktiivinen tai krooninen hepatiitti B tai hepatiitti C -infektio.

  • Hepatiitti B -infektio määritellään positiivisella testillä hepatiitti B -pinta-antigeenille (HBsAg) tai HBsAg-negatiiviselle ja positiiviselle anti-hepatiitti B -ydinantigeenille (HBc) anti-HB:n kanssa tai ilman.

  • Hepatiitti C -infektio määritellään hepatiitti C -viruksen (HCV) positiivisen ribonukleiinihapon (RNA) perusteella.

  17. Testattu HIV-positiiviseksi seulonnassa. 18. Trauma tai suuri leikkaus (esim. yleisanestesiaa vaativa) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Huomautus: Osallistujat voivat osallistua, joille on suunniteltu leikkaustoimenpiteitä paikallispuudutuksessa.

  19. Mikä tahansa vakava taustalla oleva lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus (esim. alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö), dementia tai muuttunut mielentila; tai mikä tahansa seikka, joka heikentäisi tutkittavan kykyä saada tai sietää suunniteltua hoitoa tutkimuspaikalla, ymmärtää tietoon perustuvaa suostumusta tai joka tutkijan mielestä olisi vasta-aiheinen tutkimukseen osallistumiselle tai sekaisin tutkimussuunnitelman mukaisia ​​arvioita tai tutkimuksen tuloksia.

  20. Vaatii kiellettyä lääkitystä, jota ei voi keskeyttää tai korvata tai tilapäisesti keskeyttää tutkimuksen aikana; katso kohta 6.6.2 kielletyistä hoidoista.

  21. Käytät tai olet aiemmin käyttänyt herkkää oraalista CYP3A4-substraattia tai oraalista 3A4-substraattia, jolla on kapea terapeuttinen ikkuna (vähintään 5-kertainen puoliintumisaika vaaditaan).

  22. Käytät tai olet käyttänyt voimakasta CYP3A4- tai p-glykoproteiinin indusoijaa tai estäjiä (mukaan lukien resepti- ja käsikauppalääkkeet ja/tai kasviperäiset tuotteet). Vähintään 2 viikon (tai vähintään 5 x puoliintumisajan pitkän puoliintumisajan tuotteiden huuhtoutumisaika) vaaditaan.