Az ETH-155008 első humán (FIH) vizsgálata B-NHL-ben, CLL/SLL-ben és AML-ben szenvedő alanyokon

Bevételi kritériumok:

• Minden potenciális alanynak teljesítenie kell az alábbi kritériumok mindegyikét, hogy részt vehessen a vizsgálatban.

  1. Legyen legalább 18 éves és 80 év alatti.
  2. Alá kell írnia egy tájékozott beleegyezési űrlapot (ICF), jelezve, hogy megérti a vizsgálat célját és az ahhoz szükséges eljárásokat, és hajlandó részt venni a vizsgálatban, mielőtt bármilyen más vizsgálattal kapcsolatos értékelést vagy eljárást végeznének. A beleegyezést meg kell szerezni minden olyan vizsgálattal kapcsolatos teszt vagy eljárás megkezdése előtt, amely nem része az alany betegségének szokásos ellátásának.

  3. Szövettanilag vagy citológiailag igazolt relapszus és/vagy refrakter B-sejtes NHL, CLL/SLL vagy AML, nem áll rendelkezésre standard terápia, vagy nem jelölt a rendelkezésre álló standard terápiára, és akinél a vizsgáló véleménye szerint kísérleti ETH-kezelésben részesült. -155008 hasznos lehet.

     Ezenkívül az alábbi, betegségspecifikus kritériumoknak is teljesülniük kell.

     a. Minden indolens NHL (FL, MZL és Waldenström makroglobulinémia) esetében, amelyet korábban legalább 2 korábbi szisztémás terápiával kezeltek, és legalább 1 vonal anti-CD20 antitestet tartalmazó kombinációs kezelési rend volt.

     b. Agresszív NHL (DLBCL, HGBCL és PMBCL) esetén, akik nagy dózisú, anti-CD20 monoklonális antitesteket és autológ őssejt-transzplantációt kaptak, vagy nem alkalmasak arra, hogy gyógyító szándékot kapjanak.

     c. MCL esetében, amelyet korábban legalább 1 korábbi szisztémás terápiával kezeltek, beleértve az anti-CD20 antitest kombinációs kezelési rendet, és nincs más jóváhagyott terápia, amely a vizsgáló megítélése szerint megfelelőbb lenne.

     d. Relapszusos vagy refrakter CLL/SLL esetén legalább 2 korábbi szisztémás terápia során, különböző kezelési rendekkel, beleértve a BTK-gátlókat vagy a venetoclaxot.

     e. Az AML esetében az AML diagnózisa az Egészségügyi Világszervezet (WHO) 2016-os besorolása szerint, akik legfeljebb 3 korábbi terápiát kaptak, és nincs elérhető terápia.

  4. Rendelkezik az alábbi RB POZITÍV B-sejtes NHL-altípusok vagy AML egyikével a dóziskiterjesztéshez:

     1. Agresszív NHL (DLCBL, HGBCL és PMBCL)
     2. MCL,
     3. AML Megjegyzés: a szűrés során az archivált vagy friss daganatszövetet helyi helyek vizsgálják, és később szükség lehet egy központi labor megerősítésére az Rb expresszió értékeléséhez. Az Rb IHC festődés intenzitása akkor tekinthető pozitívnak, ha a festődési szint 1+ vagy magasabb a háttér felett.
  5. Mérhető vagy értékelhető betegség jelenléte.
  6. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0 vagy 1 (dózis-növekedési kohorszok) vagy ≤2 (dózis-kiterjesztési kohorszok) (1. melléklet).

  7. A B-NHL esetében a hematológiai laboratóriumi paramétereknek a következő tartományokon belül kell lenniük. Az értékeknek transzfúziók vagy növekedési faktorok nélkül kell lenniük legalább 7 nappal a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt.

     1. Hemoglobin ≥8 g/dl
     2. Vérlemezkék ≥75×109 /L
     3. Abszolút neutrofilszám ≥1,0×109 /L
     4. Ha feltételezhető, hogy a neutropenia vagy a thrombocytopenia a velőben rosszindulatú sejtekkel történő infiltráció következménye, akkor az abszolút neutrofil 0,75x10 9 /L (750/µL) vagy a vérlemezkeszám ≥ 50x10 9 /L (50 000/µL).
     5. Az AML esetében a fehérvérsejtek számának nincs felső határa a szűréskor, de a vizsgálati gyógyszer első adagja előtti 1. napon <10 x 109/l-nek kell lennie. Megjegyzés: Azok az alanyok, akiknél túlzott mértékű blasztok, kezelhetők hidroxi-karbamiddal a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 2 napig a fehérvérsejt csökkentése érdekében; Thrombocytaszám >10 000/µl; Thrombocyta transzfúzió az első adag előtt megengedett.
     6. INR/PT és aPTT ≤1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN).

  8. A klinikai kémiai laboratóriumi paramétereknek a következő tartományon belül kell lenniük:

     1. Aszpartát-aminotranszferáz (AST), alanin-aminotranszferáz (ALT), GGT és alkalikus foszfatáz ≤2,5 × a normálérték felső határa (ULN).
     2. A szérum összbilirubin értéke ≤1,5 ​​× a ULN.
     3. Kreatinin-clearance ≥60 ml/perc (Cockcroft-Gault képlet).
  9. Szívparaméterek a következő tartományon belül: korrigált QT-intervallum (QTc-intervallumok Fridericia képletével [QTcF] korrigálva) ≤470 ezredmásodperc, legfeljebb 5 perc különbséggel (±3 perc) végzett háromszori értékelés átlaga alapján.
  10. A várható élettartam legalább 3 hónap.
  11. A fogamzóképes korú nőnek negatív szérum béta-humán koriongonadotropin (béta-hCG) értékkel kell rendelkeznie a szűréskor és a vizsgált gyógyszer első adagja előtt.
  12. A nőknek (a 3. függelékben, Fogamzásgátlási útmutató és terhesség) meghatározottak szerint: a. Nem fogamzóképes b. Fogamzóképes korú és - rendkívül hatékony, lehetőleg felhasználótól független fogamzásgátlási módszer gyakorlása (a sikertelenség aránya következetes és helyes használat esetén <1% évente), és beleegyezik abba, hogy továbbra is a nagyon hatékony módszert használja a vizsgálati gyógyszer szedése alatt és az azt követő 90 napig utolsó adag. A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek példái a 3. függelékben, Fogamzásgátlási útmutató és terhesség.
  13. A felhasználótól független, rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer mellett férfi vagy női óvszer szükséges. A férfi óvszert és a női óvszert nem szabad együtt használni (a súrlódás miatti meghibásodás veszélye miatt).
  14. A fogamzóképes korú nővel szexuális életet folytató férfinak, akit nem végeztek vazektómiával, el kell fogadnia a fogamzásgátlás gátlási módszerét, például óvszert vagy okkluzív sapkával ellátott partnert (rekeszizom vagy nyaki/boltozati sapka).
  15. A férfiaknak és a nőknek bele kell egyezniük abba, hogy nem adományoznak spermát vagy petesejteket (petesejteket, petesejteket) asszisztált reprodukciós célból a vizsgálat ideje alatt és legalább 3 hónapig az utolsó vizsgálati gyógyszer beadása után.
  16. A 2. részhez (dózis-kiterjesztés): B-sejtes NHL esetében a daganatszövet rendelkezésre állása a kiinduláskor szükséges, kivéve, ha ez klinikailag ellenjavallt.
  17. Hajlandónak és képesnek kell lennie betartani az ICF-ben és a jelen protokollban meghatározott követelményeket és korlátozásokat.

Kizárási kritériumok:

• Bármely potenciális alany, aki megfelel az alábbi kritériumok bármelyikének, kizárásra kerül a vizsgálatból.

  1. Elsődleges központi idegrendszeri (CNS) limfóma vagy ismert központi idegrendszeri érintettség a szűrés során, kivéve, ha kezelték és legalább 3 hónapig stabil, és nincs szükség szteroidokra vagy epilepszia elleni gyógyszerekre.
  2. Korábbi szilárd szervátültetés.
  3. A vizsgálati gyógyszer első adagja előtt ≤6 hónappal végzett allogén őssejt-transzplantációs kezelés graft versus host betegségre utal, vagy immunszuppresszáns terápiát igényel.
  4. Autológ HSCT 3 hónappal az ETH-155008 első adagja előtt.
  5. Az elmúlt 2 évben aktív autoimmun betegség szisztémás immunszuppresszív gyógyszereket (pl. krónikus kortikoszteroid, metotrexát vagy takrolimusz) igényel.
  6. A korábbi rákellenes kezelésekből származó toxicitások nem enyhültek a kiindulási szintre vagy az 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatra, kivéve az alopeciát és a perifériás neuropátiát.

  7. Ismert korábbi vagy jelenlegi rosszindulatú daganata, kivéve az inklúziós diagnózist, kivéve:

     1. 1B vagy annál alacsonyabb stádiumú méhnyakrák.
     2. Nem invazív bazális sejtes vagy laphámsejtes bőrkarcinómák.
     3. Nem invazív, felületes hólyagrák.
     4. Prosztatarák, amelynek jelenlegi PSA szintje < 0,1 ng/ml.
     5. rosszindulatú daganat, amely a vizsgáló véleménye szerint, a megbízó orvosi monitorával egyetértésben, a vizsgálati gyógyszer első adagja előtti 1 éven belül gyógyultnak tekinthető, minimális kiújulási kockázattal.
     6. Bármilyen gyógyítható rák, amelynek CR-je több mint 2 év.
  8. Előzetes kezelés CDK4/6 vagy Pim inhibitorral.
  9. Ismert allergia, túlérzékenység vagy intolerancia az ETH-155008-cal vagy segédanyagaival szemben.
  10. Előzetes kemoterápia az első kezelést megelőző 3 héten belül, célzott terápia, immunterápia, sugárterápia vagy vizsgálati rákellenes szerrel végzett kezelés (beleértve a vizsgálati vakcinákat is) az ETH-155008 első beadása előtt 2 héten belül. Azon vizsgálati szerek esetében, amelyek felezési ideje ismert, legalább 2 hétnek vagy 5 felezési időnek kell lennie a kezelés nélküli időszaknak.

  11. Kortikoszteroidok >10 mg napi prednizon ekvivalens:

      • Egy rövid kortikoszteroid kúra (azaz >10 mg napi prednizon egyenérték kevesebb, mint 7 napig) megengedett. Aktív autoimmun betegség hiányában megengedettek az inhalációs vagy helyi szteroidok, valamint a ≤10 mg-os napi prednizon-ekvivalens mellékvese-pótló dózisok.

      • Ha kortikoszteroidokat alkalmaztak a korábbi kezeléssel összefüggő, immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos események kezelésére, legalább 7 napnak kell eltelnie a kortikoszteroid utolsó adagja óta.

  12. Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegség a kórtörténetben a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 6 hónapon belül, beleértve, de nem kizárólagosan:
  1. Miokardiális infarktus
  2. Súlyos vagy instabil angina
  3. Klinikailag jelentős szívritmuszavarok
  4. Nem kontrollált (tartós) magas vérnyomás: szisztolés vérnyomás >159 Hgmm; diasztolés vérnyomás >99 Hgmm
  5. Stroke vagy átmeneti ischaemiás roham
  6. Vénás thromboemboliás események (azaz tüdőembólia) a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 1 hónapon belül; szövődménymentes (≤2. fokozatú) mélyvénás thrombosis nem tekinthető kizárónak.
  7. Pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association III-IV osztály)
  8. Pericarditis vagy klinikailag jelentős szívburok effúzió
  9. Szívizomgyulladás
  10. Endocarditis 13. Klinikailag jelentős tüdőkárosodás, különösen a kiegészítő oxigén szükségessége a megfelelő oxigénellátás fenntartásához.

  14. Nem tudja lenyelni a kapszulákat vagy tablettákat, vagy felszívódási zavar, a GI-funkciót jelentősen befolyásoló betegség, vagy a gyomor vagy a vékonybél reszekciója, tünetekkel járó gyulladásos bélbetegség vagy colitis ulcerosa, illetve részleges vagy teljes bélelzáródás. Ha a fenti feltételek bármelyike ​​fennáll, a helyszínnek meg kell beszélnie a szponzort a tantárgy alkalmasságának meghatározása érdekében.

  15. Aktív vírusos, bakteriális vagy kontrollálatlan szisztémás gombás fertőzés bizonyítéka, amely parenterális kezelést igényel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 2 héten belül.

  16. Aktív vagy krónikus hepatitis B vagy hepatitis C fertőzés.

  • A hepatitis B fertőzést a hepatitis B felületi antigén (HBsAg) pozitív tesztje határozza meg, vagy a HBsAg negatív és az anti-hepatitis B magantigénre (HBc) pozitív, anti-HB-vel vagy anélkül.

  • A hepatitis C fertőzést a hepatitis C vírus (HCV) pozitív ribonukleinsav (RNS) határozza meg.

  17. HIV-pozitív a szűréskor. 18. Trauma vagy nagy műtét (pl. általános érzéstelenítést igénylő) a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 28 napon belül. Megjegyzés: Olyan személyek vehetnek részt, akiknek tervezett műtéti beavatkozása helyi érzéstelenítésben történik.

  19. Bármilyen súlyos mögöttes egészségügyi vagy pszichiátriai állapot (pl. alkohol- vagy kábítószer-visszaélés), demencia vagy megváltozott mentális állapot; vagy bármely olyan probléma, amely rontaná az alany azon képességét, hogy a vizsgálati helyen a tervezett kezelést megkapja vagy tolerálja, megértse a tájékozott beleegyezést, vagy amely a vizsgáló véleménye szerint ellenjavallja a vizsgálatban való részvételt, vagy megzavarná a protokollban meghatározott értékeléseket. vagy a vizsgálat eredményeit.

  20. olyan tiltott gyógyszert ír elő, amely a vizsgálat ideje alatt nem szakítható meg, nem helyettesíthető, illetve átmenetileg megszakítható; lásd a 6.6.2. szakaszt a tiltott terápiákkal kapcsolatban.

  21. Jelenleg érzékeny orális CYP3A4 szubsztrátot vagy szűk terápiás ablakkal rendelkező orális 3A4 szubsztrátot szed vagy korábban szedett (legalább 5-szörös felezési időre lesz szükség).

  22. Jelenleg erős CYP3A4 vagy p-glikoprotein induktort vagy inhibitorokat szed vagy szedett (beleértve a vényköteles és vény nélkül kapható gyógyszereket és/vagy gyógynövénykészítményeket). Legalább 2 hetes (vagy legalább 5-szörös felezési idővel a hosszú felezési idejű termékek esetében) szükséges lesz.