První lidská (FIH) zkouška ETH-155008 u subjektů s B-NHL, CLL/SLL a AML

Kritéria pro zařazení:

• Každý potenciální subjekt musí splňovat všechna následující kritéria, aby mohl být zařazen do studie.

  1. Být ve věku alespoň 18 let a < 80 let.
  2. Musí podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF), v němž uvede, že rozumí účelu a postupům požadovaným pro hodnocení a je ochoten zúčastnit se hodnocení před jakýmkoli jiným hodnocením nebo postupy souvisejícími s hodnocením. Souhlas je třeba získat před zahájením jakýchkoli testů nebo postupů souvisejících se studií, které nejsou součástí standardní péče o nemoc subjektu.

  3. Má histologicky nebo cytologicky potvrzený relabující a/nebo refrakterní B-buněčný NHL, CLL/SLL nebo AML bez dostupné standardní terapie nebo není kandidátem na dostupnou standardní terapii a pro koho je podle názoru zkoušejícího experimentální terapie s ETH -155008 může být prospěšné.

     Kromě toho musí být splněna následující kritéria specifická pro onemocnění uvedená níže.

     A. U všech indolentních NHL (FL, MZL a Waldenströmova makroglobulinémie), dříve léčených alespoň 2 předchozími liniemi systémové terapie, přičemž alespoň jedna linie byla kombinovaným režimem obsahujícím protilátky proti CD20.

     b. Pro agresivní NHL (DLBCL, HGBCL a PMBCL), podstupující nebo nevhodnou pro vysokodávkovou chemoterapii obsahující anti-CD20 monoklonální protilátky a autologní transplantaci kmenových buněk s léčebným záměrem.

     C. U MCL, dříve léčených alespoň 1 předchozí linií systémové terapie včetně kombinovaného režimu anti-CD20 protilátek, bez jiných schválených terapií, které by byly podle úsudku zkoušejícího vhodnější.

     d. U CLL/SLL, relabující nebo refrakterní s alespoň 2 předchozími liniemi systémové terapie s použitím různých léčebných režimů včetně inhibitorů BTK nebo venetoklaxu.

     E. Pro AML, AML diagnózu podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO) z roku 2016, kteří podstoupili ne více než 3 předchozí linie terapie a bez dostupné terapie.

  4. Má jeden z následujících podtypů NHL RB POZITIVNÍCH B-buněk nebo AML pro rozšíření dávky:

     1. Agresivní NHL (DLCBL, HGBCL a PMBCL)
     2. MCL,
     3. Poznámka AML: při screeningu bude archivovaná nebo čerstvá nádorová tkáň testována místními místy a později může být nutné ji potvrdit centrální laboratoří, aby se vyhodnotila exprese Rb. Intenzita barvení Rb IHC bude považována za pozitivní, pokud je identifikována hladina barvení 1+ nebo vyšší nad pozadím.
  5. Přítomnost měřitelného nebo hodnotitelného onemocnění.
  6. Stupeň výkonnostního stavu Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 (kohorty s eskalací dávky) nebo ≤2 (kohorty s expanzí dávky) (Příloha 1).

  7. Pro B-NHL musí být parametry hematologické laboratoře v následujících rozmezích. Hodnoty musí být bez transfuzí nebo růstových faktorů alespoň 7 dní před první dávkou studovaného léku.

     1. Hemoglobin ≥8 g/dl
     2. Krevní destičky ≥75×109 /L
     3. Absolutní počet neutrofilů ≥1,0×109 /l
     4. Pokud se předpokládá, že neutropenie nebo trombocytopenie je způsobena infiltrací dřeně maligními buňkami, pak absolutní počet neutrofilů 0,75x10 9 /L (750/µL) nebo počet krevních destiček ≥ 50x109 /L (50 000/µL).
     5. Pro AML, počet bílých krvinek, žádný horní limit při screeningu, ale musí být <10 x109/l v den 1 před první dávkou studovaného léku. Poznámka: Subjekty s nadměrnými blasty mohou být léčeny hydroxymočovinou až 2 dny před první dávkou studovaného léku ke snížení WBC; počet krevních destiček >10 000/ul; Před první dávkou je povolena transfuze krevních destiček.
     6. INR/PT a aPTT ≤ 1,5násobek ústavní horní hranice normálu (ULN).

  8. Laboratorní parametry klinické chemie musí být v následujícím rozmezí:

     1. Aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT), GGT a alkalická fosfatáza ≤ 2,5 × horní hranice normy (ULN).
     2. Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 × ULN.
     3. Clearance kreatininu ≥60 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec).
  9. Srdeční parametry v následujícím rozsahu: korigovaný interval QT (intervaly QTc korigované pomocí Fridericiina vzorce [QTcF]) ≤ 470 milisekund na základě průměru trojitých hodnocení provedených s odstupem maximálně 5 minut (±3 minuty).
  10. Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce.
  11. Žena ve fertilním věku musí mít negativní sérový beta-lidský choriový gonadotropin (beta-hCG) při screeningu a před první dávkou studovaného léku.
  12. Ženy musí být (jak je definováno v Dodatku 3, Pokyny pro antikoncepci a těhotenství): a. Není ve fertilním věku b. ve fertilním věku a - Praktikování vysoce účinné, nejlépe na uživateli nezávislé metody antikoncepce (míra selhání < 1 % ročně při důsledném a správném používání) a souhlasí s tím, že zůstane u vysoce účinné metody během užívání studovaného léku a do 90 dnů po poslední dávka. Příklady vysoce účinných metod antikoncepce jsou uvedeny v příloze 3, Pokyny pro antikoncepci a těhotenství.
  13. Kromě uživatelsky nezávislé, vysoce účinné metody antikoncepce je nutný mužský nebo ženský kondom. Mužské a ženské kondomy by se neměly používat společně (kvůli riziku selhání při tření).
  14. Muž, který je sexuálně aktivní se ženou ve fertilním věku a neprodělal vasektomii, musí souhlasit s použitím bariérové ​​metody antikoncepce, např. buď kondom s okluzivní čepičkou nebo partnerka s okluzivní čepičkou (bránice nebo cervikální čepice).
  15. Muži nebo ženy musí souhlasit s tím, že nebudou darovat spermie nebo vajíčka (vajíčka, oocyty) pro účely asistované reprodukce během studie a alespoň 3 měsíce po posledním podání studovaného léku.
  16. Pro část 2 (rozšíření dávky): pro B-buněčný NHL je nutná dostupnost nádorové tkáně na začátku, pokud není klinicky kontraindikována.
  17. Musí být ochoten a schopen dodržovat požadavky a omezení specifikované v ICF a tomto protokolu.

Kritéria vyloučení:

• Jakýkoli potenciální subjekt, který splňuje kterékoli z následujících kritérií, bude z účasti ve studii vyloučen.

  1. Primární lymfom centrálního nervového systému (CNS) nebo známé postižení CNS při screeningu, pokud není léčen a stabilní po dobu ≥ 3 měsíců bez potřeby steroidů nebo antiepileptik.
  2. Předchozí transplantace pevných orgánů.
  3. Předchozí léčba alogenní transplantací kmenových buněk ≤ 6 měsíců před první dávkou studovaného léku má známky reakce štěpu proti hostiteli nebo vyžaduje imunosupresivní léčbu.
  4. Autologní HSCT do 3 měsíců před první dávkou ETH-155008.
  5. Aktivní autoimunitní onemocnění během posledních 2 let vyžaduje systémové imunosupresivní léky (tj. chronické kortikosteroidy, metotrexát nebo takrolimus).
  6. Toxicita z předchozích protirakovinných terapií se nezměnila na výchozí hodnoty nebo na stupeň 1 nebo nižší s výjimkou alopecie a periferní neuropatie.

  7. Má známou minulou nebo současnou malignitu jinou než inkluzní diagnózu, s výjimkou:

     1. Karcinom děložního čípku stadia 1B nebo nižší.
     2. Neinvazivní bazocelulární nebo spinocelulární karcinomy kůže.
     3. Neinvazivní, povrchová rakovina močového měchýře.
     4. Karcinom prostaty se současnou hladinou PSA < 0,1 ng/ml.
     5. malignita, která je dle názoru zkoušejícího se souhlasem lékaře zadavatele považována za vyléčenou s minimálním rizikem recidivy do 1 roku před první dávkou hodnoceného léku.
     6. Jakákoli léčitelná rakovina s CR trvající > 2 roky.
  8. Předchozí léčba inhibitorem CDK4/6 nebo Pim.
  9. Známé alergie, přecitlivělost nebo intolerance na ETH-155008 nebo jeho pomocné látky.
  10. Předchozí chemoterapie během 3 týdnů před první léčbou, cílená léčba, imunoterapie, radioterapie nebo léčba zkoumaným protinádorovým činidlem (včetně zkoumaných vakcín) během 2 týdnů před prvním podáním ETH-155008. U zkoumaných látek, u nichž je znám poločas rozpadu, by mělo existovat okno bez léčby v délce alespoň 2 týdnů nebo 5 poločasů.

  11. Kortikosteroidy >10 mg denně ekvivalenty prednisonu:

      • Je povolena krátká kúra (tj. >10 mg denního ekvivalentu prednisonu po dobu kratší než 7 dní) kortikosteroidů. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky ≤ 10 mg denních ekvivalentů prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.

      • Pokud byly kortikosteroidy použity k léčbě imunitně podmíněných nežádoucích účinků spojených s předchozí terapií, musí od poslední dávky kortikosteroidu uplynout ≥ 7 dní.

  12. Anamnéza klinicky významného kardiovaskulárního onemocnění během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku, včetně, ale bez omezení na:
  1. Infarkt myokardu
  2. Těžká nebo nestabilní angina pectoris
  3. Klinicky významné srdeční arytmie
  4. Nekontrolovaná (perzistentní) hypertenze: systolický krevní tlak >159 mmHg; diastolický krevní tlak > 99 mmHg
  5. Mrtvice nebo přechodný ischemický záchvat
  6. Venózní tromboembolické příhody (tj. plicní embolie) během 1 měsíce před první dávkou studovaného léku; nekomplikovaná (stupeň ≤2) hluboká žilní trombóza se nepovažuje za vylučující.
  7. Městnavé srdeční selhání (třída III-IV New York Heart Association)
  8. Perikarditida nebo klinicky významný perikardiální výpotek
  9. Myokarditida
  10. Endokarditida 13. Klinicky významný plicní kompromis, zejména potřeba doplňkového kyslíku k udržení adekvátní oxygenace.

  14. Neschopnost spolknout tobolky nebo tablety nebo malabsorpční syndrom, onemocnění významně ovlivňující funkci GI nebo resekce žaludku nebo tenkého střeva, symptomatické zánětlivé onemocnění střev nebo ulcerózní kolitida nebo částečná nebo úplná střevní obstrukce. Pokud některá z těchto podmínek existuje, web by měl projednat se sponzorem, aby určil způsobilost subjektu.

  15. Důkaz aktivní virové, bakteriální nebo nekontrolované systémové plísňové infekce vyžadující parenterální léčbu během 2 týdnů před první dávkou studovaného léku.

  16. Aktivní nebo chronická infekce hepatitidy B nebo hepatitidy C.

  • Infekce hepatitidou B je definována pozitivním testem na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo HBsAg negativní a pozitivní na jádrový antigen hepatitidy B (HBc) s nebo bez anti-HBs.

  • Infekce hepatitidou C je definována pozitivní ribonukleovou kyselinou (RNA) viru hepatitidy C (HCV).

  17. Testován na HIV pozitivní při screeningu. 18. Trauma nebo velký chirurgický zákrok (např. vyžadující celkovou anestezii) během 28 dnů před první dávkou studovaného léku. Poznámka: Zúčastnit se mohou subjekty s plánovanými chirurgickými zákroky, které mají být provedeny v lokální anestezii.

  19. Jakýkoli závažný základní zdravotní nebo psychiatrický stav (např. zneužívání alkoholu nebo drog), demence nebo změněný duševní stav; nebo jakýkoli problém, který by narušil schopnost subjektu přijímat nebo tolerovat plánovanou léčbu na místě hodnocení, porozumět informovanému souhlasu nebo který by podle názoru zkoušejícího kontraindikoval účast ve studii nebo zmátl hodnocení specifikovaná v protokolu nebo výsledky studie.

  20. Vyžaduje zakázanou medikaci, kterou nelze během studie přerušit nebo nahradit nebo dočasně přerušit; Zakázané terapie viz část 6.6.2.

  21. V současné době užíváte nebo jste v minulosti užívali citlivý perorální substrát CYP3A4 nebo perorální substrát 3A4 s úzkým terapeutickým oknem (bude vyžadováno vymytí s poločasem alespoň 5x).

  22. V současné době užíváte nebo jste užívali silný induktor nebo inhibitory CYP3A4 nebo p-glykoproteinu (včetně léků na předpis a volně prodejných léků a/nebo rostlinných produktů). Bude vyžadováno alespoň 2 týdny (nebo alespoň 5x vymytí poločasu u produktů s dlouhým poločasem rozpadu).