First-in Human (FIH)-forsøk av ETH-155008 i forsøkspersoner med B-NHL, CLL/SLL og AML

Inklusjonskriterier:

• Hvert potensielt emne må oppfylle alle følgende kriterier for å bli registrert i studiet.

  1. Være minst 18 år og < 80 år.
  2. Må signere et informert samtykkeskjema (ICF) som indikerer at han eller hun forstår formålet med og prosedyrene som kreves for rettssaken og er villig til å delta i rettssaken før andre prøverelaterte vurderinger eller prosedyrer. Samtykke må innhentes før oppstart av studierelaterte tester eller prosedyrer som ikke er en del av standardbehandlingen for pasientens sykdom.

  3. Har histologisk eller cytologisk bekreftet residiverende og/eller refraktær B-celle NHL, CLL/SLL eller AML uten tilgjengelig standardbehandling eller er ikke en kandidat for tilgjengelig standardterapi, og for hvem, etter etterforskerens mening, eksperimentell terapi med ETH -155008 kan være gunstig.

     I tillegg må følgende sykdomsspesifikke kriterier skissert nedenfor oppfylles.

     en. For alle indolente NHL (FL, MZL og Waldenström Macroglobulinemia), tidligere behandlet med minst 2 tidligere linjer med systemisk terapi, hvor minst 1 linje er et anti-CD20-antistoffholdig kombinasjonsregime.

     b. For aggressiv NHL (DLBCL, HGBCL og PMBCL), mottatt eller ikke kvalifisert for høydose kjemoterapi som inneholder anti-CD20 monoklonale antistoffer og autolog stamcelletransplantasjon med kurativ hensikt.

     c. For MCL, tidligere behandlet med minst 1 tidligere linje av systemisk terapi inkludert et anti-CD20 antistoffkombinasjonsregime, uten andre godkjente terapier som ville være mer passende etter utforskerens vurdering.

     d. For CLL/SLL, tilbakefall eller refraktær med minst 2 tidligere linjer med systemisk terapi ved bruk av forskjellige behandlingsregimer inkludert BTK-hemmere eller venetoklaks.

     e. For AML, AML-diagnose i henhold til 2016 World Health Organization (WHO) klassifisering som ikke har mottatt mer enn 3 tidligere behandlingslinjer og uten tilgjengelig terapi.

  4. Har en av følgende RB POSITIVE B-celle NHL-subtyper eller AML for doseutvidelsen:

     1. Aggressiv NHL (DLCBL, HGBCL og PMBCL)
     2. MCL,
     3. AML Merk: ved screening vil arkivert eller ferskt tumorvev bli analysert av lokale steder og må kanskje bekreftes av et sentralt laboratorium senere for å evaluere Rb-ekspresjon. Rb IHC-fargeintensitet vil bli ansett som positiv hvis et fargingsnivå på 1+ eller høyere over bakgrunn er identifisert.
  5. Tilstedeværelse av målbar eller evaluerbar sykdom.
  6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestasjonsstatusgrad på 0 eller 1 (doseeskaleringskohorter) eller ≤2 (doseutvidelseskohorter) (vedlegg 1).

  7. For B-NHL må hematologiske laboratorieparametre være innenfor følgende områder. Verdiene må være uten transfusjoner eller vekstfaktorer i minst 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet.

     1. Hemoglobin ≥8 g/dL
     2. Blodplater ≥75×109 /L
     3. Absolutt nøytrofiltall ≥1,0×109 /L
     4. Hvis nøytropeni eller trombocytopeni antas å skyldes marginfiltrasjon med ondartede celler, er den absolutte nøytrofilen 0,75x10 9 /L (750/µL) eller blodplateantall ≥ 50x10 9/L (50 000/µL).
     5. For AML, antall hvite blodlegemer, ingen øvre grense ved screening, men må være <10 x109/L på dag 1 før den første dosen av studiemedikamentet. Merk: Personer med overdreven blaster kan behandles med hydroksyurea inntil 2 dager før første dose av studiemedikamentet for å redusere WBC; Blodplatetall >10 000/µL; Blodplatetransfusjon før første dose er tillatt.
     6. INR/PT og aPTT ≤1,5 ​​ganger institusjonell øvre normalgrense (ULN).

  8. Klinisk kjemi laboratorieparametre må være innenfor følgende område:

     1. Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT), GGT og alkalisk fosfatase ≤2,5 × øvre normalgrense (ULN).
     2. Totalt serumbilirubin ≤1,5×ULN.
     3. Kreatininclearance ≥60 ml/min (Cockcroft-Gault-formel).
  9. Hjerteparametere innenfor følgende område: korrigert QT-intervall (QTc-intervaller korrigert ved hjelp av Fridericias formel [QTcF]) ≤470 millisekunder basert på gjennomsnittet av triplikatvurderinger utført med ikke mer enn 5 minutters mellomrom (±3 minutter).
  10. Forventet levetid på minst 3 måneder.
  11. En kvinne i fertil alder må ha et negativt serum beta-humant koriongonadotropin (beta-hCG) ved screening og før den første dosen av studiemedikamentet.
  12. Kvinner må være (som definert i vedlegg 3, Prevensjonsveiledning og graviditet): a. Ikke i fertil alder b. Av fertilitetspotensial og - praktisere en svært effektiv, fortrinnsvis brukeruavhengig prevensjonsmetode (feilrate på <1 % per år når den brukes konsekvent og riktig) og godtar å forbli på en svært effektiv metode mens du får studiemedisin og inntil 90 dager etter siste dose. Eksempler på svært effektive prevensjonsmetoder er i vedlegg 3, Prevensjonsveiledning og graviditet.
  13. I tillegg til den brukeruavhengige, svært effektive prevensjonsmetoden, kreves et kondom for menn eller kvinner. Mannskondomer og kvinnelige kondomer bør ikke brukes sammen (på grunn av risiko for svikt med friksjon).
  14. En mann som er seksuelt aktiv med en kvinne i fertil alder og ikke har gjennomgått en vasektomi, må godta å bruke en barrieremetode for prevensjon, for eksempel enten kondom med eller partner med okklusive hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter).
  15. Menn eller kvinner må samtykke i å ikke donere sæd eller egg (egg, oocytter) for assistert reproduksjon under studien og i minst 3 måneder etter siste studielegemiddeladministrasjon.
  16. For del 2 (doseutvidelse): for B-celle NHL kreves tilgjengelighet av tumorvev ved baseline med mindre det er klinisk kontraindisert.
  17. Må være villig og i stand til å overholde kravene og restriksjonene som er spesifisert i ICF og denne protokollen.

Ekskluderingskriterier:

• Alle potensielle forsøkspersoner som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra å delta i prøven.

  1. Primært lymfom i sentralnervesystemet (CNS) eller kjent CNS-involvering ved screening, med mindre det er behandlet og stabilt i ≥3 måneder uten behov for steroider eller antiepileptiske medisiner.
  2. Tidligere solid-organtransplantasjon.
  3. Tidligere behandling med allogen stamcelletransplantasjon ≤6 måneder før første dose av studiemedikamentet, har tegn på graft versus host sykdom, eller krever immunsuppressiv behandling.
  4. Autolog HSCT innen 3 måneder før første dose av ETH-155008.
  5. Aktiv autoimmun sykdom i løpet av de siste 2 årene krever systemiske immunsuppressive medisiner (dvs. kronisk kortikosteroid, metotreksat eller takrolimus).
  6. Toksisiteter fra tidligere anti-kreftbehandlinger har ikke gått over til baseline-nivåer eller til grad 1 eller mindre bortsett fra alopecia og perifer nevropati.

  7. Har kjent tidligere eller nåværende malignitet annet enn inklusjonsdiagnose, bortsett fra:

     1. Livmorhalskreft i stadium 1B eller mindre.
     2. Ikke-invasive basalcelle- eller plateepitelhudkarsinomer.
     3. Ikke-invasiv, overfladisk blærekreft.
     4. Prostatakreft med gjeldende PSA-nivå < 0,1 ng/ml.
     5. malignitet som etter utforskerens oppfatning, i samråd med sponsorens medisinske monitor, anses som kurert med minimal risiko for tilbakefall innen 1 år før første dose studiemedisin.
     6. Enhver herdbar kreft med en CR på > 2 års varighet.
  8. Tidligere behandling med CDK4/6 eller Pim-hemmer.
  9. Kjente allergier, overfølsomhet eller intoleranse overfor ETH-155008 eller dets hjelpestoffer.
  10. Forutgående kjemoterapi innen 3 uker før første behandling, målrettet terapi, immunterapi, strålebehandling eller behandling med et undersøkelsesmiddel mot kreft (inkludert undersøkelsesvaksiner) innen 2 uker før første administrasjon av ETH-155008. For undersøkelsesmidler hvor halveringstid er kjent, bør det være et behandlingsfritt vindu på minst 2 uker eller 5 halveringstider.

  11. Kortikosteroider >10 mg daglige prednisonekvivalenter:

      • En kort kur (dvs. >10 mg daglig prednisonekvivalenter i mindre enn 7 dager) med kortikosteroider er tillatt. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningsdoser ≤10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.

      • Hvis kortikosteroider ble brukt til å behandle immunrelaterte bivirkninger assosiert med tidligere behandling, må det ha gått ≥7 dager siden siste dose kortikosteroid.

  12. Anamnese med klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom innen 6 måneder før den første dosen av studiemedikamentet inkludert, men ikke begrenset til:
  1. Hjerteinfarkt
  2. Alvorlig eller ustabil angina
  3. Klinisk signifikante hjertearytmier
  4. Ukontrollert (vedvarende) hypertensjon: systolisk blodtrykk >159 mmHg; diastolisk blodtrykk >99 mmHg
  5. Hjerneslag eller forbigående iskemisk angrep
  6. Venøse tromboemboliske hendelser (dvs. lungeemboli) innen 1 måned før den første dosen av studiemedikamentet; ukomplisert (grad ≤2) dyp venetrombose anses ikke som ekskluderende.
  7. Kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse III-IV)
  8. Perikarditt eller klinisk signifikant perikardiell effusjon
  9. Myokarditt
  10. Endokarditt 13. Klinisk signifikant pulmonal kompromiss, spesielt behovet for ekstra oksygen for å opprettholde tilstrekkelig oksygenering.

  14. Ute av stand til å svelge kapsler eller tabletter eller malabsorpsjonssyndrom, sykdom som signifikant påvirker GI-funksjonen, eller reseksjon av mage eller tynntarm, symptomatisk inflammatorisk tarmsykdom eller ulcerøs kolitt, eller delvis eller fullstendig tarmobstruksjon. Hvis noen av disse betingelsene eksisterer, bør nettstedet diskutere med sponsoren for å avgjøre emnet.

  15. Bevis på aktiv viral, bakteriell eller ukontrollert systemisk soppinfeksjon som krever parenteral behandling innen 2 uker før den første dosen av studiemedikamentet.

  16. Aktiv eller kronisk hepatitt B- eller hepatitt C-infeksjon.

  • Hepatitt B-infeksjon er definert av en positiv test for hepatitt B overflateantigen (HBsAg), eller HBsAg negativ og positiv for anti-hepatitt B kjerneantigen (HBc) med eller uten anti-HBs.

  • Hepatitt C-infeksjon er definert av en positiv hepatitt C-virus (HCV) ribonukleinsyre (RNA).

  17. Testet HIV-positiv ved screening. 18. Traumer eller større operasjoner (f.eks. krever generell anestesi) innen 28 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Merk: Personer med planlagte kirurgiske prosedyrer som skal utføres under lokalbedøvelse kan delta.

  19. Enhver alvorlig underliggende medisinsk eller psykiatrisk tilstand (f.eks. alkohol- eller narkotikamisbruk), demens eller endret mental status; eller ethvert problem som vil svekke forsøkspersonens evne til å motta eller tolerere den planlagte behandlingen på undersøkelsesstedet, til å forstå informert samtykke, eller som etter etterforskerens mening vil kontraindikere deltakelse i studien eller forvirre de protokollspesifiserte vurderingene eller resultatene av studien.

  20. Krever en forbudt medisin som ikke kan avbrytes eller erstattes, eller midlertidig avbrytes under studien; se avsnitt 6.6.2 for forbudte terapier.

  21. Tar for øyeblikket eller har tidligere tatt et sensitivt oralt CYP3A4-substrat eller et oralt 3A4-substrat med smalt terapeutisk vindu (en utvasking på minst 5 x halveringstid vil være nødvendig).

  22. Tar eller har tatt en potent CYP3A4- eller p-glykoprotein-induktor eller -hemmere (inkludert reseptbelagte og reseptfrie medisiner og/eller urteprodukter). En utvasking på minst 2 uker (eller minst 5 x halveringstid for produkter med lang halveringstid) vil være nødvendig.