Sperimentazione First-in Human (FIH) di ETH-155008 in soggetti con B-NHL, CLL/SLL e AML

Criterio di inclusione:

• Ogni potenziale soggetto deve soddisfare tutti i seguenti criteri per essere arruolato nello studio.

  1. Avere almeno 18 anni e < 80 anni.
  2. Deve firmare un modulo di consenso informato (ICF) indicando che comprende lo scopo e le procedure richieste per lo studio e che è disposto a partecipare allo studio prima di qualsiasi altra valutazione o procedura relativa allo studio. Il consenso deve essere ottenuto prima dell'inizio di qualsiasi test o procedura correlata allo studio che non faccia parte dello standard di cura per la malattia del soggetto.

  3. Ha confermato istologicamente o citologicamente NHL recidivante e/o refrattario a cellule B, LLC/SLL o LMA senza alcuna terapia standard disponibile o non è un candidato per la terapia standard disponibile e per i quali, a parere dello sperimentatore, terapia sperimentale con ETH -155008 può essere utile.

     Inoltre, devono essere soddisfatti i seguenti criteri specifici per la malattia descritti di seguito.

     UN. Per tutti i NHL indolenti (FL, MZL e Waldenström Macroglobulinemia), precedentemente trattati con almeno 2 linee precedenti di terapia sistemica con almeno 1 linea che è un regime di combinazione contenente anticorpi anti-CD20.

     B. Per NHL aggressivo (DLBCL, HGBCL e PMBCL), ricevuto o non idoneo per chemioterapia ad alte dosi contenente anticorpi monoclonali anti-CD20 e trapianto di cellule staminali autologhe con intento curativo.

     C. Per MCL, precedentemente trattato con almeno 1 precedente linea di terapia sistemica, incluso un regime di combinazione di anticorpi anti-CD20, senza altre terapie approvate che sarebbero più appropriate a giudizio dello sperimentatore.

     D. Per LLC/SLL, recidivante o refrattario con almeno 2 precedenti linee di terapia sistemica utilizzando diversi regimi di trattamento inclusi inibitori BTK o venetoclax.

     e. Per AML, diagnosi di AML secondo la classificazione dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) del 2016 che hanno ricevuto non più di 3 linee di terapia precedenti e senza terapia disponibile.

  4. Ha uno dei seguenti sottotipi di NHL a cellule B RB POSITIVO o AML per l'espansione della dose:

     1. NHL aggressivo (DLCBL, HGBCL e PMBCL)
     2. MCL,
     3. AML Nota: allo screening, il tessuto tumorale archiviato o fresco verrà analizzato dai siti locali e potrebbe essere necessario confermare successivamente da un laboratorio centrale per valutare l'espressione di Rb. L'intensità della colorazione Rb IHC sarà ritenuta positiva se viene identificato un livello di colorazione di 1+ o superiore rispetto allo sfondo.
  5. Presenza di malattia misurabile o valutabile.
  6. Grado di performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1 (coorti di aumento della dose) o ≤2 (coorti di espansione della dose) (Appendice 1).

  7. Per B-NHL, i parametri del laboratorio di ematologia devono rientrare nei seguenti intervalli. I valori devono essere senza trasfusioni o fattori di crescita per almeno 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

     1. Emoglobina ≥8 g/dL
     2. Piastrine ≥75×109/L
     3. Conta assoluta dei neutrofili ≥1,0 ​​× 109 /L
     4. Se si ritiene che la neutropenia o la trombocitopenia siano dovute a infiltrazione midollare con cellule maligne, allora la conta assoluta dei neutrofili 0,75x10 9 /L (750/µL) o delle piastrine ≥ 50x10 9 /L (50.000/µL).
     5. Per AML, conta leucocitaria, nessun limite superiore allo screening, ma deve essere <10 x109/L il giorno 1 prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. Nota: i soggetti con blasti eccessivi possono essere trattati con idrossiurea fino a 2 giorni prima della prima dose del farmaco in studio per ridurre i globuli bianchi; Conta piastrinica >10.000/µL; È consentita la trasfusione di piastrine prima della prima dose.
     6. INR/PT e aPTT ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN).

  8. I parametri del laboratorio di chimica clinica devono rientrare nel seguente intervallo:

     1. Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT), GGT e fosfatasi alcalina ≤2,5 × limite superiore della norma (ULN).
     2. Bilirubina totale sierica ≤1,5×ULN.
     3. Clearance della creatinina ≥60 ml/min (formula di Cockcroft-Gault).
  9. Parametri cardiaci compresi nel seguente intervallo: intervallo QT corretto (intervalli QTc corretti utilizzando la formula di Fridericia [QTcF]) ≤470 millisecondi in base alla media di valutazioni triplicate eseguite a non più di 5 minuti di distanza (±3 minuti).
  10. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
  11. Una donna in età fertile deve avere una gonadotropina corionica umana beta-umana (beta-hCG) sierica negativa allo screening e prima della prima dose del farmaco in studio.
  12. Le donne devono essere (come definito nell'Appendice 3, Guida alla contraccezione e gravidanza): a. Non potenzialmente fertile b. In età fertile e - Praticare un metodo contraccettivo altamente efficace, preferibilmente indipendente dall'utente (tasso di fallimento <1% all'anno se utilizzato in modo coerente e corretto) e accetta di rimanere su un metodo altamente efficace durante il trattamento con il farmaco oggetto dello studio e fino a 90 giorni dopo ultima dose. Esempi di metodi contraccettivi altamente efficaci si trovano nell'Appendice 3, Guida alla contraccezione e gravidanza.
  13. Oltre al metodo contraccettivo altamente efficace e indipendente dall'utente, è necessario un preservativo maschile o femminile. Preservativi maschili e preservativi femminili non devono essere usati insieme (a causa del rischio di rottura con l'attrito).
  14. Un uomo sessualmente attivo con una donna in età fertile e che non ha subito una vasectomia deve accettare di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera, ad esempio preservativo o partner con cappuccio occlusivo (diaframma o cappuccio cervicale).
  15. Uomini o donne devono acconsentire a non donare sperma o ovociti (ovuli, ovociti) ai fini della riproduzione assistita durante lo studio e per almeno 3 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
  16. Per la Parte 2 (espansione della dose): per NHL a cellule B, è richiesta la disponibilità di tessuto tumorale al basale a meno che non sia clinicamente controindicato.
  17. Deve essere disposto e in grado di aderire ai requisiti e alle restrizioni specificate nell'ICF e nel presente protocollo.

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi potenziale soggetto che soddisfi uno dei seguenti criteri sarà escluso dalla partecipazione allo studio.

  1. Linfoma primitivo del sistema nervoso centrale (SNC) o coinvolgimento noto del SNC allo screening, a meno che non sia trattato e stabile per ≥3 mesi senza necessità di steroidi o farmaci antiepilettici.
  2. Precedente trapianto di organi solidi.
  3. - Precedente trattamento con trapianto di cellule staminali allogeniche ≤6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio, ha evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite o richiede una terapia immunosoppressiva.
  4. HSCT autologo entro 3 mesi prima della prima dose di ETH-155008.
  5. La malattia autoimmune attiva negli ultimi 2 anni richiede farmaci immunosoppressivi sistemici (ossia, corticosteroidi cronici, metotrexato o tacrolimus).
  6. Le tossicità derivanti da precedenti terapie antitumorali non si sono risolte ai livelli basali o al grado 1 o inferiore, ad eccezione dell'alopecia e della neuropatia periferica.

  7. Ha conosciuto malignità pregressa o attuale diversa dalla diagnosi di inclusione, ad eccezione di:

     1. Carcinoma cervicale di stadio 1B o inferiore.
     2. Carcinomi cutanei basocellulari o squamocellulari non invasivi.
     3. Carcinoma vescicale superficiale non invasivo.
     4. Cancro alla prostata con un livello attuale di PSA < 0,1 ng/mL.
     5. tumore maligno che, a parere dello sperimentatore, in accordo con il monitoraggio medico dello sponsor, è considerato curato con un rischio minimo di recidiva entro 1 anno prima della prima dose del farmaco in studio.
     6. Qualsiasi cancro curabile con una CR di durata > 2 anni.
  8. Precedente trattamento con un inibitore CDK4/6 o Pim.
  9. Allergie note, ipersensibilità o intolleranza all'ETH-155008 o ai suoi eccipienti.
  10. Precedente chemioterapia entro 3 settimane prima del primo trattamento, terapia mirata, immunoterapia, radioterapia o trattamento con un agente antitumorale sperimentale (compresi i vaccini sperimentali) entro 2 settimane prima della prima somministrazione di ETH-155008. Per gli agenti sperimentali di cui è nota l'emivita, dovrebbe esserci una finestra senza trattamento di almeno 2 settimane o 5 emivite.

  11. Corticosteroidi >10 mg al giorno equivalenti di prednisone:

      • È consentito un breve ciclo (cioè >10 mg giornalieri equivalenti di prednisone per meno di 7 giorni) di corticosteroidi. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi sostitutive surrenaliche ≤10 mg al giorno equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.

      • Se i corticosteroidi sono stati utilizzati per il trattamento di eventi avversi immuno-correlati associati a una terapia precedente, devono essere trascorsi ≥7 giorni dall'ultima dose di corticosteroide.

  12. Anamnesi di malattia cardiovascolare clinicamente significativa nei 6 mesi precedenti la prima dose del farmaco in studio, inclusi, ma non limitati a:
  1. Infarto miocardico
  2. Angina grave o instabile
  3. Aritmie cardiache clinicamente significative
  4. Ipertensione incontrollata (persistente): pressione arteriosa sistolica >159 mmHg; pressione arteriosa diastolica >99 mmHg
  5. Ictus o attacco ischemico transitorio
  6. Eventi tromboembolici venosi (ad es. embolia polmonare) entro 1 mese prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio; la trombosi venosa profonda non complicata (grado ≤2) non è considerata esclusiva.
  7. Insufficienza cardiaca congestizia (classe III-IV della New York Heart Association)
  8. Pericardite o versamento pericardico clinicamente significativo
  9. Miocardite
  10. Endocardite 13. Compromissione polmonare clinicamente significativa, in particolare la necessità di ossigeno supplementare per mantenere un'adeguata ossigenazione.

  14. Incapacità di deglutire capsule o compresse o sindrome da malassorbimento, malattia che colpisce in modo significativo la funzione gastrointestinale o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue, malattia infiammatoria intestinale sintomatica o colite ulcerosa o ostruzione intestinale parziale o completa. Se esiste una di queste condizioni, il sito dovrebbe discutere con lo sponsor per determinare l'idoneità del soggetto.

  15. Evidenza di infezione fungina sistemica attiva virale, batterica o incontrollata che richieda trattamento parenterale entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.

  16. Infezione attiva o cronica da epatite B o epatite C.

  • L'infezione da epatite B è definita da un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), o HBsAg negativo e positivo per l'antigene centrale anti-epatite B (HBc) con o senza anti-HBs.

  • L'infezione da epatite C è definita da una positività all'acido ribonucleico (RNA) del virus dell'epatite C (HCV).

  17. Test HIV positivo allo screening. 18. Trauma o intervento chirurgico maggiore (ad esempio, che richiede anestesia generale) entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Nota: possono partecipare soggetti con procedure chirurgiche pianificate da condurre in anestesia locale.

  19. Qualsiasi grave condizione medica o psichiatrica sottostante (ad esempio, abuso di alcol o droghe), demenza o stato mentale alterato; o qualsiasi problema che comprometterebbe la capacità del soggetto di ricevere o tollerare il trattamento pianificato presso il sito sperimentale, di comprendere il consenso informato o che, a parere dello sperimentatore, controindicare la partecipazione allo studio o confondere le valutazioni specificate dal protocollo o risultati dello studio.

  20. Richiede un farmaco proibito che non può essere sospeso o sostituito, o temporaneamente interrotto durante lo studio; vedere la Sezione 6.6.2 per le terapie proibite.

  21. Stanno attualmente assumendo o hanno assunto in precedenza un substrato CYP3A4 orale sensibile o un substrato 3A4 orale con finestra terapeutica ristretta (sarà richiesto un periodo di washout dell'emivita di almeno 5 volte).

  22. Sta attualmente assumendo o ha assunto un potente induttore o inibitori del CYP3A4 o della p-glicoproteina (inclusi farmaci da prescrizione e da banco e/o prodotti erboristici). Sarà richiesto un periodo di lavaggio di almeno 2 settimane (o almeno 5 volte l'emivita per i prodotti a lunga emivita).