First-in Human (FIH) forsøg med ETH-155008 i forsøgspersoner med B-NHL, CLL/SLL og AML

Inklusionskriterier:

• Hvert potentielt emne skal opfylde alle følgende kriterier for at blive tilmeldt undersøgelsen.

  1. Være mindst 18 år og < 80 år gammel.
  2. Skal underskrive en informeret samtykkeformular (ICF), der angiver, at han eller hun forstår formålet med og procedurer, der kræves for forsøget og er villig til at deltage i forsøget forud for andre forsøgsrelaterede vurderinger eller procedurer. Samtykke skal indhentes før påbegyndelse af undersøgelsesrelaterede tests eller procedurer, der ikke er en del af standardbehandlingen for forsøgspersonens sygdom.

  3. Har histologisk eller cytologisk bekræftet recidiverende og/eller refraktær B-celle NHL, CLL/SLL eller AML uden tilgængelig standardterapi eller er ikke en kandidat til tilgængelig standardterapi, og for hvem, efter investigators opfattelse, eksperimentel terapi med ETH -155008 kan være en fordel.

     Derudover skal følgende sygdomsspecifikke kriterier, der er skitseret nedenfor, være opfyldt.

     en. For alle indolente NHL (FL, MZL og Waldenström Macroglobulinemia), tidligere behandlet med mindst 2 tidligere linjer af systemisk terapi, hvor mindst 1 linje er et anti-CD20-antistofholdigt kombinationsregime.

     b. For aggressiv NHL (DLBCL, HGBCL og PMBCL), modtaget eller ikke kvalificeret til højdosis kemoterapi indeholdende anti-CD20 monoklonale antistoffer og autolog stamcelletransplantation med helbredende hensigt.

     c. For MCL, tidligere behandlet med mindst 1 tidligere linje af systemisk terapi, inklusive et anti-CD20-antistofkombinationsregime, uden andre godkendte terapier, der ville være mere passende efter investigators vurdering.

     d. For CLL/SLL, recidiverende eller refraktær med mindst 2 tidligere linjer af systemisk terapi ved brug af forskellige behandlingsregimer inklusive BTK-hæmmere eller venetoclax.

     e. For AML, AML-diagnose i henhold til 2016 World Health Organization (WHO) klassifikation, som ikke har modtaget mere end 3 tidligere behandlingslinjer og uden tilgængelig terapi.

  4. Har en af ​​følgende RB POSITIVE B-celle NHL-undertyper eller AML til dosisudvidelsen:

     1. Aggressiv NHL (DLCBL, HGBCL og PMBCL)
     2. MCL,
     3. AML Bemærk: Ved screening vil arkiveret eller frisk tumorvæv blive analyseret af lokale steder og skal muligvis bekræftes af et centralt laboratorium senere for at evaluere Rb-ekspression. Rb IHC-farvningsintensitet vil blive anset for positiv, hvis et farvningsniveau på 1+ eller højere over baggrunden identificeres.
  5. Tilstedeværelse af målbar eller evaluerbar sygdom.
  6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatusgrad på 0 eller 1 (dosiseskaleringskohorter) eller ≤2 (dosisudvidelseskohorter) (bilag 1).

  7. For B-NHL skal hæmatologiske laboratorieparametre være inden for følgende intervaller. Værdierne skal være uden transfusioner eller vækstfaktorer i mindst 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

     1. Hæmoglobin ≥8 g/dL
     2. Blodplader ≥75×109/L
     3. Absolut neutrofiltal ≥1,0×109 /L
     4. Hvis neutropeni eller trombocytopeni menes at skyldes marvinfiltration med maligne celler, så er den absolutte neutrofil 0,75x109/L (750/µL) eller trombocyttal ≥ 50x109/L (50.000/µL).
     5. For AML, WBC-tal, ingen øvre grænse ved screening, men skal være <10 x109/L på dag 1 før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Bemærk: Individer med for store blaster kan behandles med hydroxyurinstof indtil 2 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet for at reducere WBC; Blodpladetal >10.000/µL; Blodpladetransfusion før første dosis er tilladt.
     6. INR/PT og aPTT ≤1,5 ​​gange institutionel øvre normalgrænse (ULN).

  8. Klinisk kemi laboratorieparametre skal være inden for følgende område:

     1. Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT), GGT og alkalisk fosfatase ≤2,5 × øvre normalgrænse (ULN).
     2. Totalt serumbilirubin ≤1,5×ULN.
     3. Kreatininclearance ≥60 ml/min (Cockcroft-Gault formel).
  9. Hjerteparametre inden for følgende område: korrigeret QT-interval (QTc-intervaller korrigeret ved hjælp af Fridericias formel [QTcF]) ≤470 millisekunder baseret på gennemsnittet af tredobbelte vurderinger udført med ikke mere end 5 minutters mellemrum (±3 minutter).
  10. Forventet levetid på mindst 3 måneder.
  11. En kvinde i den fødedygtige alder skal have et negativt serum beta-humant choriongonadotropin (beta-hCG) ved screening og før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
  12. Kvinder skal være (som defineret i bilag 3, præventionsvejledning og graviditet): a. Ikke af den fødedygtige alder b. Af den fødedygtige alder og - At praktisere en yderst effektiv, helst brugeruafhængig præventionsmetode (fejlrate på <1 % pr. år, når den anvendes konsekvent og korrekt) og accepterer at forblive på en yderst effektiv metode, mens du får forsøgsmedicin og indtil 90 dage efter sidste dosis. Eksempler på højeffektive præventionsmetoder findes i bilag 3, Præventionsvejledning og Graviditet.
  13. Ud over den brugeruafhængige, yderst effektive præventionsmetode kræves et kondom til mænd eller kvinder. Mandlige kondomer og kvindelige kondomer bør ikke bruges sammen (på grund af risiko for svigt med friktion).
  14. En mand, der er seksuelt aktiv med en kvinde i den fødedygtige alder og ikke har fået foretaget en vasektomi, skal acceptere at bruge en barrieremetode til prævention, f.eks. enten kondom med eller partner med okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter).
  15. Mænd eller kvinder skal acceptere ikke at donere sæd eller æg (æg, oocytter) med henblik på assisteret reproduktion under undersøgelsen og i mindst 3 måneder efter den sidste undersøgelseslægemiddeladministration.
  16. For del 2 (dosisudvidelse): for B-celle NHL kræves tilgængelighed af tumorvæv ved baseline, medmindre det er klinisk kontraindiceret.
  17. Skal være villig til og i stand til at overholde de krav og begrænsninger, der er specificeret i ICF og denne protokol.

Ekskluderingskriterier:

• Enhver potentiel forsøgsperson, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra at deltage i forsøget.

  1. Primært lymfom i centralnervesystemet (CNS) eller kendt CNS-involvering ved screening, medmindre det er behandlet og stabilt i ≥3 måneder uden behov for steroider eller antiepileptiske lægemidler.
  2. Før transplantation af faste organer.
  3. Tidligere behandling med allogen stamcelletransplantation ≤6 måneder før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, har tegn på graft versus host sygdom eller kræver immunsuppressiv behandling.
  4. Autolog HSCT inden for 3 måneder før den første dosis af ETH-155008.
  5. Aktiv autoimmun sygdom inden for de seneste 2 år kræver systemisk immunsuppressiv medicin (dvs. kronisk kortikosteroid, methotrexat eller tacrolimus).
  6. Toksiciteter fra tidligere anti-cancer-terapier er ikke forsvundet til baseline-niveauer eller til grad 1 eller mindre bortset fra alopeci og perifer neuropati.

  7. Har kendt tidligere eller nuværende malignitet ud over inklusionsdiagnose, bortset fra:

     1. Cervikal carcinom af trin 1B eller mindre.
     2. Ikke-invasive basalcelle- eller pladecellehudkarcinomer.
     3. Ikke-invasiv, overfladisk blærekræft.
     4. Prostatacancer med et aktuelt PSA-niveau < 0,1 ng/ml.
     5. malignitet, som efter investigators opfattelse, i samråd med sponsorens medicinske monitor, anses for helbredt med minimal risiko for tilbagefald inden for 1 år før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
     6. Enhver helbredelig cancer med en CR på > 2 års varighed.
  8. Forudgående behandling med CDK4/6 eller Pim-hæmmer.
  9. Kendte allergier, overfølsomhed eller intolerance over for ETH-155008 eller dets hjælpestoffer.
  10. Forudgående kemoterapi inden for 3 uger før første behandling, målrettet behandling, immunterapi, strålebehandling eller behandling med et forsøgsmiddel mod kræft (inklusive forsøgsvacciner) inden for 2 uger før den første administration af ETH-155008. For forsøgsmidler, hvor halveringstid er kendt, bør der være et behandlingsfrit vindue på mindst 2 uger eller 5 halveringstider.

  11. Kortikosteroider >10 mg dagligt prædnisonækvivalenter:

      • En kort kur (dvs. >10 mg dagligt prednisonækvivalenter i mindre end 7 dage) med kortikosteroider er tilladt. Inhalerede eller topikale steroider og binyre-erstatningsdoser ≤10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.

      • Hvis kortikosteroider blev brugt til at behandle immunrelaterede bivirkninger forbundet med tidligere behandling, skal der være gået ≥7 dage siden sidste dosis kortikosteroid.

  12. Anamnese med klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom inden for de 6 måneder forud for den første dosis af forsøgslægemidlet, herunder, men ikke begrænset til:
  1. Myokardieinfarkt
  2. Svær eller ustabil angina
  3. Klinisk signifikante hjertearytmier
  4. Ukontrolleret (vedvarende) hypertension: systolisk blodtryk >159 mmHg; diastolisk blodtryk >99 mmHg
  5. Slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald
  6. Venøse tromboemboliske hændelser (dvs. lungeemboli) inden for 1 måned før den første dosis af undersøgelseslægemidlet; ukompliceret (grad ≤2) dyb venetrombose betragtes ikke som udelukkende.
  7. Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse III-IV)
  8. Perikarditis eller klinisk signifikant perikardiel effusion
  9. Myokarditis
  10. Endokarditis 13. Klinisk signifikant pulmonal kompromis, især behovet for supplerende ilt for at opretholde tilstrækkelig iltning.

  14. Ude af stand til at sluge kapsler eller tabletter eller malabsorptionssyndrom, sygdom, der signifikant påvirker GI-funktionen, eller resektion af mave eller tyndtarm, symptomatisk inflammatorisk tarmsygdom eller colitis ulcerosa eller delvis eller fuldstændig tarmobstruktion. Hvis nogen af ​​disse betingelser eksisterer, bør webstedet diskutere med sponsoren for at bestemme emnets berettigelse.

  15. Bevis på aktiv viral, bakteriel eller ukontrolleret systemisk svampeinfektion, der kræver parenteral behandling inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

  16. Aktiv eller kronisk hepatitis B- eller hepatitis C-infektion.

  • Hepatitis B-infektion er defineret ved en positiv test for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), eller HBsAg negativ og positiv for anti-hepatitis B kerneantigen (HBc) med eller uden anti-HB'er.

  • Hepatitis C-infektion er defineret af en positiv hepatitis C-virus (HCV) ribonukleinsyre (RNA).

  17. Testet hiv-positiv ved screening. 18. Traume eller større operation (f.eks. kræver generel anæstesi) inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Bemærk: Forsøgspersoner med planlagte kirurgiske indgreb, der skal udføres under lokalbedøvelse, kan deltage.

  19. Enhver alvorlig underliggende medicinsk eller psykiatrisk tilstand (f.eks. alkohol- eller stofmisbrug), demens eller ændret mental status; eller ethvert problem, der ville forringe forsøgspersonens evne til at modtage eller tolerere den planlagte behandling på undersøgelsesstedet, at forstå informeret samtykke, eller som efter investigators mening ville kontraindicere deltagelse i undersøgelsen eller forvirre de protokolspecificerede vurderinger eller resultaterne af undersøgelsen.

  20. Kræver en forbudt medicin, der ikke kan seponeres eller erstattes eller midlertidigt afbrydes under undersøgelsen; se afsnit 6.6.2 for forbudte behandlinger.

  21. Tager eller har tidligere taget et følsomt oralt CYP3A4-substrat eller et oralt 3A4-substrat med snævert terapeutisk vindue (en udvaskning på mindst 5 x halveringstid vil være påkrævet).

  22. Tager eller har i øjeblikket taget en potent CYP3A4- eller p-glycoprotein-inducer eller -hæmmere (inklusive receptpligtig og håndkøbsmedicin og/eller naturlægemidler). En udvaskning på mindst 2 uger (eller mindst 5 x halveringstid for produkter med lang halveringstid) vil være påkrævet.