Pierwsze badanie na ludziach (FIH) ETH-155008 u pacjentów z B-NHL, CLL/SLL i AML

Kryteria przyjęcia:

• Każdy potencjalny uczestnik musi spełniać wszystkie poniższe kryteria, aby zostać włączony do badania.

  1. Mieć co najmniej 18 lat i < 80 lat.
  2. Musi podpisać formularz świadomej zgody (ICF) wskazujący, że rozumie cel i procedury wymagane do badania oraz wyraża chęć udziału w badaniu przed jakimikolwiek innymi ocenami lub procedurami związanymi z badaniem. Zgodę należy uzyskać przed rozpoczęciem jakichkolwiek badań lub procedur związanych z badaniem, które nie są częścią standardowego postępowania w przypadku choroby pacjenta.

  3. Ma potwierdzoną histologicznie lub cytologicznie nawrotową i/lub oporną na leczenie NHL, CLL/SLL lub AML z komórek B bez dostępnej standardowej terapii lub nie jest kandydatem do dostępnej standardowej terapii i dla kogo, zdaniem badacza, eksperymentalna terapia ETH -155008 może być korzystne.

     Ponadto muszą być spełnione następujące kryteria specyficzne dla choroby, opisane poniżej.

     A. Dla wszystkich NHL o powolnym przebiegu (FL, MZL i makroglobulinemia Waldenströma), wcześniej leczonych co najmniej 2 liniami leczenia ogólnoustrojowego, z czego co najmniej 1 linia była schematem złożonym zawierającym przeciwciała anty-CD20.

     B. W przypadku agresywnego NHL (DLBCL, HGBCL i PMBCL), otrzymanego lub niekwalifikującego się do chemioterapii wysokodawkowej zawierającej przeciwciała monoklonalne anty-CD20 i autologicznego przeszczepu komórek macierzystych z zamiarem wyleczenia.

     C. W przypadku MCL wcześniej leczonych co najmniej 1 linią leczenia systemowego, w tym schematem skojarzonym przeciwciał anty-CD20, bez innych zatwierdzonych terapii, które byłyby bardziej odpowiednie w ocenie badacza.

     D. W przypadku PBL/SLL nawrotowej lub opornej na co najmniej 2 linie leczenia systemowego z zastosowaniem różnych schematów leczenia, w tym inhibitorów BTK lub wenetoklaksu.

     mi. W przypadku AML, diagnoza AML zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) z 2016 r., którzy otrzymali nie więcej niż 3 wcześniejsze linie leczenia i nie mają dostępnej terapii.

  4. Ma jeden z następujących podtypów RB DODATNICH komórek B NHL lub AML dla rozszerzenia dawki:

     1. Agresywne NHL (DLCBL, HGBCL i PMBCL)
     2. MCL,
     3. Uwaga AML: podczas badań przesiewowych zarchiwizowana lub świeża tkanka nowotworowa zostanie zbadana przez lokalne ośrodki i może wymagać późniejszego potwierdzenia przez laboratorium centralne w celu oceny ekspresji Rb. Intensywność barwienia Rb IHC zostanie uznana za dodatnią, jeśli zostanie zidentyfikowany poziom barwienia 1+ lub wyższy powyżej tła.
  5. Obecność mierzalnej lub możliwej do oceny choroby.
  6. Stopień sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 (kohorty ze zwiększaniem dawki) lub ≤2 (kohorty ze zwiększaniem dawki) (Załącznik 1).

  7. W przypadku B-NHL parametry laboratoryjne hematologii muszą mieścić się w następujących zakresach. Wartości muszą być bez transfuzji lub czynników wzrostu przez co najmniej 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku.

     1. Hemoglobina ≥8 g/dl
     2. Płytki krwi ≥75×109 /L
     3. Bezwzględna liczba neutrofili ≥1,0 ​​× 109 /l
     4. Jeśli uważa się, że neutropenia lub małopłytkowość są spowodowane naciekiem szpiku przez komórki nowotworowe, bezwzględna liczba neutrofili wynosi 0,75 x 109 /l (750/µl) lub liczba płytek krwi ≥ 50 x 109 /l (50 000/µl).
     5. W przypadku AML, liczba WBC nie ma górnej granicy podczas badania przesiewowego, ale musi wynosić <10 x 109/l w dniu 1. przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Uwaga: Osoby z nadmiernymi blastami mogą być leczone hydroksymocznikiem do 2 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku w celu zmniejszenia WBC; liczba płytek krwi >10 000/µl; Dozwolona jest transfuzja płytek krwi przed podaniem pierwszej dawki.
     6. INR/PT i aPTT ≤1,5 ​​razy instytucjonalna górna granica normy (GGN).

  8. Parametry laboratoryjne chemii klinicznej muszą mieścić się w następującym zakresie:

     1. Aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT), GGT i fosfataza alkaliczna ≤2,5 × górna granica normy (GGN).
     2. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤1,5 ​​× GGN.
     3. Klirens kreatyniny ≥60 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta).
  9. Parametry serca w następującym zakresie: skorygowany odstęp QT (odstępy QTc skorygowane za pomocą wzoru Fridericia [QTcF]) ≤470 milisekund na podstawie średniej z trzech pomiarów przeprowadzonych w odstępie nie większym niż 5 minut (±3 minuty).
  10. Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące.
  11. Kobieta w wieku rozrodczym musi mieć ujemny wynik beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (beta-hCG) w surowicy podczas badania przesiewowego i przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
  12. Kobiety muszą (zgodnie z definicją w Załączniku 3, Wskazówki dotyczące antykoncepcji i ciąży): Niezdolna do zajścia w ciążę b. w wieku rozrodczym oraz - Praktykuje wysoce skuteczną, najlepiej niezależną od użytkownika metodę antykoncepcji (wskaźnik niepowodzeń <1% rocznie przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu) i zgadza się pozostać przy wysoce skutecznej metodzie podczas przyjmowania badanego leku i do 90 dni po ostatnia dawka. Przykłady wysoce skutecznych metod antykoncepcji znajdują się w Załączniku 3, Wskazówki dotyczące antykoncepcji i ciąży.
  13. Oprócz niezależnej od użytkownika, wysoce skutecznej metody antykoncepcji, wymagana jest prezerwatywa dla mężczyzn lub kobiet. Prezerwatyw męskich i żeńskich nie należy stosować razem (ze względu na ryzyko uszkodzenia przy tarciu).
  14. Mężczyzna, który jest aktywny seksualnie z kobietą w wieku rozrodczym i nie miał wazektomii, musi wyrazić zgodę na stosowanie barierowej metody antykoncepcji, np.
  15. Mężczyźni lub kobiety muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia lub komórek jajowych (komórek jajowych, komórek jajowych) do celów wspomaganego rozrodu w trakcie badania i przez co najmniej 3 miesiące po ostatnim podaniu badanego leku.
  16. Część 2 (zwiększenie dawki): w przypadku NHL z komórek B wymagana jest wyjściowa dostępność tkanki guza, chyba że istnieją przeciwwskazania kliniczne.
  17. Musi być chętny i zdolny do przestrzegania wymagań i ograniczeń określonych w ICF i niniejszym protokole.

Kryteria wyłączenia:

• Każdy potencjalny uczestnik, który spełnia którekolwiek z poniższych kryteriów, zostanie wykluczony z udziału w badaniu.

  1. Pierwotny chłoniak ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub rozpoznane zajęcie OUN w badaniu przesiewowym, o ile nie jest leczone i stabilne przez ≥3 miesiące bez potrzeby stosowania sterydów lub leków przeciwpadaczkowych.
  2. Przebyty przeszczep narządów miąższowych.
  3. Uprzednie leczenie allogenicznym przeszczepem komórek macierzystych ≤6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku, z potwierdzoną chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi lub wymaga leczenia immunosupresyjnego.
  4. Autologiczne HSCT w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką ETH-155008.
  5. Aktywna choroba autoimmunologiczna w ciągu ostatnich 2 lat wymaga ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych (tj. przewlekłych kortykosteroidów, metotreksatu lub takrolimusu).
  6. Toksyczności z poprzednich terapii przeciwnowotworowych nie ustąpiły do ​​poziomu wyjściowego ani do stopnia 1. lub niższego, z wyjątkiem łysienia i neuropatii obwodowej.

  7. Wykryto w przeszłości lub obecnie nowotwór złośliwy inny niż rozpoznanie wtrętowe, z wyjątkiem:

     1. Rak szyjki macicy w stadium 1B lub niższym.
     2. Nieinwazyjny rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry.
     3. Nieinwazyjny, powierzchowny rak pęcherza moczowego.
     4. Rak prostaty z aktualnym poziomem PSA < 0,1 ng/ml.
     5. nowotwór złośliwy, który w opinii badacza, w porozumieniu z monitorem medycznym sponsora, jest uważany za wyleczony przy minimalnym ryzyku nawrotu w ciągu 1 roku przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
     6. Każdy uleczalny rak z CR trwającą > 2 lata.
  8. Wcześniejsze leczenie inhibitorem CDK4/6 lub Pim.
  9. Znane alergie, nadwrażliwość lub nietolerancja na ETH-155008 lub jego substancje pomocnicze.
  10. Wcześniejsza chemioterapia w ciągu 3 tygodni przed pierwszym leczeniem, terapia celowana, immunoterapia, radioterapia lub leczenie badanym lekiem przeciwnowotworowym (w tym badanymi szczepionkami) w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem ETH-155008. W przypadku środków badawczych, których okres półtrwania jest znany, okres bez leczenia powinien wynosić co najmniej 2 tygodnie lub 5 okresów półtrwania.

  11. Kortykosteroidy >10 mg na dobę, co odpowiada prednizonowi:

      • Dozwolona jest krótka seria (tj. >10 mg równoważnika prednizonu na dobę przez mniej niż 7 dni) kortykosteroidów. Wziewne lub miejscowe steroidy oraz nadnerczowe dawki równoważne ≤10 mg prednizonu na dobę są dozwolone, jeśli nie występuje aktywna choroba autoimmunologiczna.

      • Jeśli kortykosteroidy były stosowane w leczeniu zdarzeń niepożądanych pochodzenia immunologicznego związanych z wcześniejszą terapią, od ostatniej dawki kortykosteroidu musiało upłynąć ≥7 dni.

  12. Historia klinicznie istotnej choroby sercowo-naczyniowej w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, w tym między innymi:
  1. Zawał mięśnia sercowego
  2. Ciężka lub niestabilna dławica piersiowa
  3. Klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca
  4. Niekontrolowane (uporczywe) nadciśnienie tętnicze: skurczowe ciśnienie krwi >159 mmHg; rozkurczowe ciśnienie krwi >99 mmHg
  5. Udar lub przejściowy atak niedokrwienny
  6. Żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (tj. zatorowość płucna) w ciągu 1 miesiąca przed podaniem pierwszej dawki badanego leku; niepowikłana (stopień ≤2) zakrzepica żył głębokich nie jest uważana za wykluczającą.
  7. Zastoinowa niewydolność serca (klasa III-IV według New York Heart Association)
  8. Zapalenie osierdzia lub klinicznie istotny wysięk w osierdziu
  9. Zapalenie mięśnia sercowego
  10. Zapalenie wsierdzia 13. Klinicznie istotne upośledzenie czynności płuc, w szczególności konieczność podawania dodatkowego tlenu w celu utrzymania odpowiedniego natlenienia.

  14. Niemożność połykania kapsułek lub tabletek lub zespół złego wchłaniania, choroba znacząco wpływająca na czynność przewodu pokarmowego lub resekcja żołądka lub jelita cienkiego, objawowa choroba zapalna jelit lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub częściowa lub całkowita niedrożność jelit. Jeśli występuje którykolwiek z tych warunków, ośrodek powinien omówić ze sponsorem, czy kwalifikuje się podmiot.

  15. Dowody na aktywne wirusowe, bakteryjne lub niekontrolowane ogólnoustrojowe zakażenie grzybicze wymagające leczenia pozajelitowego w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

  16. Aktywne lub przewlekłe zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C.

  • Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B jest definiowane jako dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub ujemny i dodatni wynik HBsAg na antygen rdzeniowy przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (HBc) z anty-HBs lub bez.

  • Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C jest definiowane jako pozytywny wynik testu kwasu rybonukleinowego (RNA) wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV).

  17. Test na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego. 18. Uraz lub poważna operacja (np. wymagająca znieczulenia ogólnego) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Uwaga: Uczestnikami mogą być osoby, u których planowane są zabiegi chirurgiczne przeprowadzane w znieczuleniu miejscowym.

  19. Jakikolwiek poważny podstawowy stan medyczny lub psychiatryczny (np. nadużywanie alkoholu lub narkotyków), demencja lub zmieniony stan psychiczny; lub jakikolwiek problem, który osłabiłby zdolność uczestnika do otrzymania lub tolerowania planowanego leczenia w ośrodku badawczym, zrozumienia świadomej zgody lub który w opinii badacza byłby przeciwwskazaniem do udziału w badaniu lub zakłóciłby oceny określone w protokole lub wyniki badania.

  20. Wymaga zabronionego leku, którego nie można przerwać, zastąpić lub czasowo przerwać w trakcie badania; patrz Sekcja 6.6.2 dla zabronionych terapii.

  21. Obecnie przyjmują lub przyjmowali wcześniej wrażliwy doustny substrat CYP3A4 lub doustny substrat 3A4 o wąskim przedziale terapeutycznym (wymagane będzie co najmniej 5-krotne wymywanie).

  22. Obecnie przyjmuje lub przyjmował silny induktor lub inhibitor CYP3A4 lub glikoproteiny p (w tym leki na receptę i bez recepty i/lub produkty ziołowe). Wymagane będzie co najmniej 2-tygodniowe (lub co najmniej 5-krotne wymywanie w przypadku produktów o długim okresie półtrwania).