安罗替尼、伊立替康和替莫唑胺治疗儿童难治性或复发性神经母细胞瘤的疗效和安全性：一项开放、单组、单中心的 II 期临床研究

纳入标准：

1. 入院前签署书面知情同意书；
2. 21岁以下，男女不限；
3. 经研究者判断不适合手术治疗的远处转移或局部晚期神经母细胞瘤患者；
4. 根据RECIST v1.1，CT或MRI至少判断有一处可测量病灶；
5. 已使用至少一种化疗方案（包括蒽环类）进行治疗并根据RECIST 1.1评估为疾病进展或不能耐受的患者；
6. PS评分：0-1分（截肢者可放宽至2分）；预期生存时间超过12周；
7. 最后一次生物治疗后至少 2 周和最后一次化疗后 3 周；
8. 所有既往抗肿瘤治疗或手术引起的急性毒性反应在筛选期前缓解至0-1级（根据NCI CTCAE 5.0）或纳入/排除标准规定的水平（脱发毒性除外，等，研究人员认为这对受试者没有安全风险）。

9. 足够的器官和骨髓功能定义如下：

   血常规检查

   中性粒细胞计数（ANC）≥1000/mm3（1.0×109/L）；

   血小板计数（PLT）≥70000/mm3（70×109/L）；

   血红蛋白 (HB) ≥ 7.5 克/分升 (75 克/升)；

   血液生化

   血清肌酐 (CR) ≤ 1.5 × 正常上限 (ULN) 或肌酐清除率 (cockroft Gault)

   总胆红素 (TBIL) ≤ 1.5 × ULN；

   天冬氨酸氨基转移酶（AST）或丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平≤2.5×ULN，肝转移受试者应≤5×ULN；

   凝血功能

   国际标准化比值（INR）≤1.5，凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶

   （APTT）≤1.5×ULN；

   尿检

   尿蛋白<2+；如果尿蛋白≥2+，24小时尿蛋白定量显示蛋白必须≤1g；

   心脏功能

   多普勒超声评估：左心室射血分数（LVEF）≥正常值下限（50%）

10. 所有育龄妇女在怀孕 7 周前后都应接受充分的避孕治疗。
11. 受试者自愿或其法定监护人同意参加研究，依从性好，随访安全生存情况良好。

排除标准：

1. 治疗前3周内接受过以下治疗：

   肿瘤放疗、手术、化疗及分子靶向治疗；

   其他临床研究药物；

   减毒活疫苗。

2. 近3个月内使用过抗血管生成靶向药物的患者，如阿帕替尼、帕唑帕尼、舒尼替尼、索拉非尼、贝伐珠单抗、伊马替尼、克曲米尼、法米替尼、安罗替尼、瑞格列奈、内皮抑素等。
3. 既往接受过伊立替康或联合替莫唑胺治疗进展的患者。
4. 研究期间计划对实体瘤进行手术和/或放疗（无论< 5% 的骨髓区域）。
5. 长期未愈合伤口、溃疡或骨折、入组前28天大手术或入组前7天小手术、已知出血倾向、入组前3个月有血栓史、入组前6个月有脑血管事件、腹瘘、消化道穿孔、腹腔脓肿，已知脑转移。
6. 严重感染（例如 治疗前 1 周内发生静脉注射抗生素、抗真菌或抗病毒药物），或筛选期间/首次给药前发生不明原因发热 > 38.5°C。
7. 降压药不能很好控制高血压（婴幼儿>100/60mmHg，学龄前儿童（<6岁）>110/70mmHg，学龄儿童（6-12岁）>120/80mmHg，青春期和成人（> 18 岁）> 140 / 90mmHg）。
8. 治疗前3个月内有明显临床出血症状或有明显出血倾向，如消化道出血、出血性胃溃疡、基线大便潜血+++及以上、血管炎等；或治疗前6个月内发生动静脉血栓事件，如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作、脑出血、脑梗塞）、深静脉血栓和肺栓塞 长期使用华法林或肝素抗凝治疗或长期抗血小板治疗（阿司匹林≥需要 300 毫克/天或氯吡格雷 ≥ 75 毫克/天）。
9. 治疗前6个月内有活动性心脏病，包括心肌梗死、重度/不稳定型心绞痛等。 左心室射血分数 (LVEF) 低于 50%，心律失常控制不佳（包括男性 > 450 ms 和女性 > 470 MS）。
10. 治疗前3年内诊断出任何其他恶性肿瘤。
11. 已知对研究药物或其任何赋形剂过敏。
12. 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、活动性乙型肝炎（HBsAg阳性且HBV DNA≥500 IU/ml）、丙型肝炎（HCV抗体阳性且HCV-RNA高于分析方法检出限）。
13. 肿瘤巨大、易爆裂出血、肿瘤消退、易导致出血等高危患者。
14. 根据研究者判断，存在伴随疾病（如控制不佳的高血压、严重糖尿病、神经或精神疾病等）或任何其他严重危及受试者安全的情况，可能混淆研究结果，或影响学习的完成。