Účinnost a bezpečnost anlotinibu, irinotekanu a temozolomidu v léčbě refrakterního nebo recidivujícího neuroblastomu u dětí: otevřená klinická studie fáze II s jedním ramenem s jedním centrem

Kritéria pro zařazení:

1. Před přijetím byl podepsán písemný informovaný souhlas;
2. mladší 21 let, muži i ženy;
3. Pacienti se vzdálenými metastázami nebo lokálně pokročilým neuroblastomem vědci posoudili jako nevhodné pro chirurgickou léčbu;
4. Podle RECIST v1.1 byla pomocí CT nebo MRI posouzena alespoň jedna měřitelná léze;
5. Pacienti, kteří k léčbě použili alespoň jeden režim chemoterapie (včetně antracyklinu) a jsou hodnoceni jako progrese onemocnění nebo netolerovatelní podle RECIST 1.1;
6. PS skóre: 0-1 (u amputovaných může být zmírněno na 2); očekávaná doba přežití je více než 12 týdnů;
7. Nejméně 2 týdny po poslední bioterapii a 3 týdny po poslední chemoterapii;
8. Všechny akutní toxické reakce způsobené předchozí protinádorovou terapií nebo chirurgickým zákrokem byly zmírněny na úroveň 0-1 před obdobím screeningu (podle NCI CTCAE 5.0) nebo na úroveň specifikovanou kritérii pro zařazení/vyloučení (s výjimkou toxicity alopecie, atd., o čemž se výzkumníci domnívali, že nepředstavuje žádné bezpečnostní riziko pro subjekty).

9. Adekvátní funkce orgánů a kostní dřeně jsou definovány takto:

   rutinní krevní test

   počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000 / mm3 (1,0 x 109 / l);

   počet krevních destiček (PLT) ≥ 70 000 / mm3 (70 × 109 / l);

   Hemoglobin (HB) ≥ 7,5 g/dl (75 g/l);

   Biochemie krve

   Sérový kreatinin (CR) ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) nebo rychlost clearance kreatininu (cockroft Gault)

   Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN;

   Hladina aspartátaminotransferázy (AST) nebo alaninaminotransferázy (ALT) ≤ 2,5 × ULN, u subjektů s metastázami v játrech by měla být ≤ 5 × ULN;

   Koagulační funkce

   Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5, protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální tromboplastin

   （APTT）≤1,5×ULN；

   analýza moči

   Bílkoviny v moči < 2 +; pokud protein v moči ≥ 2 +, 24hodinový ukazatel kvantitativního zobrazení proteinu v moči musí být ≤ 1 g;

   Srdeční funkce

   Dopplerovské ultrazvukové hodnocení: ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ dolní hranice normální hodnoty (50 %)

10. Všem ženám ve fertilním věku by měla být před a po 7 týdnech těhotenství podána adekvátní antikoncepční léčba.
11. Subjekty dobrovolně nebo jejich zákonní zástupci souhlasili s připojením ke studii, s dobrým dodržováním a sledováním bezpečnosti a přežití.

Kritéria vyloučení:

1. Během 3 týdnů před zahájením léčby jste obdrželi následující léčbu:

   Radioterapie, chirurgie, chemoterapie a molekulárně cílená terapie nádorů;

   Jiné léky pro klinický výzkum;

   Živá atenuovaná vakcína.

2. Pacienti, kteří v posledních 3 měsících dostávali antiangiogenní cílená léčiva, jako je apatinib, pazoparib, sunitinib, sorafenib, bevacizumab, imatinib, klotriminib, famitinib, anlotinib, repaglinid, endostatin atd.
3. Pacienti, kteří dříve dostávali irinotekan nebo kombinaci s temozolomidem kvůli progresi.
4. Během období studie byla plánována operace a/nebo radioterapie solidních nádorů (bez ohledu na < 5 % ploch kostní dřeně).
5. Dlouhodobé nezhojené rány, vředy nebo zlomeniny, velký chirurgický zákrok 28 dní před zařazením nebo menší chirurgický výkon 7 dní před zařazením, známá tendence ke krvácení, trombóza v anamnéze 3 měsíce před zařazením, cerebrovaskulární příhody, břišní píštěl, gastrointestinální perforace, abdominální absces 6 měsíců před zařazením , známá mozková metastáza.
6. Těžká infekce (např. nitrožilní antibiotika, antimykotika nebo antivirotika) se objevila do 1 týdne před léčbou nebo se během screeningu / před prvním podáním objevila horečka neznámého původu > 38,5 °C.
7. Hypertenze nemohla být dobře kontrolována antihypertenzivy (kojenci > 100 / 60 mmhg, předškolní děti (< 6 let) > 110 / 70 mmhg, děti školního věku (6-12 let) > 120 / 80 mmHg, dospívání a dospělí (> 18 let) > 140 / 90 mmHg).
8. Během 3 měsíců před léčbou byly pozorovány signifikantní klinické příznaky krvácení nebo zřetelná tendence ke krvácení, jako je gastrointestinální krvácení, hemoragický žaludeční vřed, výchozí hodnota fekální skrytá krev + + a vyšší, vaskulitida atd.; nebo příhody arteriovenózní trombózy během 6 měsíců před léčbou, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodné ischemické ataky, mozkového krvácení, mozkového infarktu), hluboká žilní trombóza a plicní embolie Dlouhodobá antikoagulační léčba warfarinem nebo heparinem nebo dlouhodobá protidestičková léčba (aspirin ≥ 300 mg/den nebo klopidogrel ≥ 75 mg/den).
9. Během 6 měsíců před léčbou se vyskytla aktivní srdeční onemocnění, včetně infarktu myokardu, těžké/nestabilní anginy pectoris atd. Ejekční frakce levé komory (LVEF) byla nižší než 50 % a arytmie byly špatně kontrolovány (včetně QTCF intervalu > 450 ms u mužů a > 470 MS u žen).
10. Jakýkoli jiný maligní nádor byl diagnostikován do 3 let před léčbou.
11. Je známo, že je alergický na studované léčivo nebo kteroukoli z jeho pomocných látek.
12. Infekce virem lidské imunodeficience (HIV), aktivní hepatitida B (HBsAg pozitivní a HBV DNA ≥ 500 IU / ml), hepatitida C (pozitivní HCV protilátky a HCV-RNA vyšší než detekční limit analytické metody).
13. Pacienti s obrovským nádorem, snadno praskající a krvácející, regrese nádoru, snadno vedoucí ke krvácení a další vysoce rizikoví pacienti.
14. Podle úsudku výzkumníka existují doprovodná onemocnění (jako je špatně kontrolovaná hypertenze, těžká cukrovka, neurologická nebo duševní onemocnění atd.) nebo jakékoli jiné stavy, které vážně ohrožují bezpečnost subjektu, mohou zmást výsledky studie , nebo ovlivnit dokončení studia.