Efficacia e sicurezza di Anlotinib, Irinotecan e Temozolomide nel trattamento del neuroblastoma refrattario o ricorrente nei bambini: uno studio clinico aperto, a braccio singolo, a centro singolo, di fase II

Criterio di inclusione:

1. Il consenso informato scritto è stato firmato prima del ricovero;
2. Minori di 21 anni, sia maschi che femmine;
3. Pazienti con metastasi a distanza o neuroblastoma localmente avanzato giudicati dai ricercatori non idonei al trattamento chirurgico;
4. Secondo RECIST v1.1, almeno una lesione misurabile è stata valutata mediante TC o RM;
5. Pazienti che hanno utilizzato almeno un regime chemioterapico (compresa l'antraciclina) per il trattamento e sono valutati come progressione della malattia o intollerabili secondo RECIST 1.1;
6. Punteggio PS: 0-1 (per gli amputati, può essere ridotto a 2); il tempo di sopravvivenza previsto è superiore a 12 settimane;
7. Almeno 2 settimane dopo l'ultima bioterapia e 3 settimane dopo l'ultima chemioterapia;
8. Tutte le reazioni di tossicità acuta causate da precedenti terapie antitumorali o interventi chirurgici sono state ridotte al livello 0-1 prima del periodo di screening (secondo NCI CTCAE 5.0) o al livello specificato dai criteri di inclusione/esclusione (ad eccezione della tossicità dell'alopecia, ecc., che i ricercatori ritenevano non presentassero alcun rischio per la sicurezza dei soggetti).

9. Le funzioni adeguate degli organi e del midollo osseo sono definite come segue:

   esame del sangue di routine

   Conta dei neutrofili (ANC) ≥ 1000 / mm3 (1,0 × 109 / L);

   Conta piastrinica (PLT) ≥ 70000/mm3 (70 × 109/L);

   Emoglobina (HB) ≥ 7,5 g/dl (75 g/L);

   Biochimica del sangue

   Creatinina sierica (CR) ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) o tasso di clearance della creatinina (cockroft Gault)

   Bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 × ULN;

   Livello di aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN, i soggetti con metastasi epatiche devono essere ≤ 5 × ULN;

   Funzione di coagulazione

   Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5, tempo di protrombina (PT) e tromboplastina parziale attivata

   （APTT）≤1,5×ULN；

   analisi delle urine

   Proteine ​​urinarie < 2 +; se la proteina urinaria ≥ 2 +, la proteina di visualizzazione quantitativa della proteina urinaria delle 24 ore deve essere ≤ 1 g;

   Funzione cardiaca

   Valutazione eco-doppler: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ limite inferiore del valore normale (50%)

10. Tutte le donne in età fertile devono ricevere un adeguato trattamento contraccettivo prima e dopo 7 settimane di gravidanza.
11. I soggetti volontariamente oi loro tutori legali hanno accettato di partecipare allo studio, con buona compliance e follow-up di sicurezza e sopravvivenza.

Criteri di esclusione:

1. Ha ricevuto il seguente trattamento entro 3 settimane prima del trattamento:

   Radioterapia, chirurgia, chemioterapia e terapia molecolare mirata per i tumori;

   Altri farmaci per la ricerca clinica;

   Vaccino vivo attenuato.

2. Pazienti che avevano ricevuto farmaci mirati antiangiogenici negli ultimi 3 mesi, come apatinib, pazoparib, sunitinib, sorafenib, bevacizumab, imatinib, clotriminib, famitinib, anlotinib, repaglinide, endostatin, ecc.
3. Pazienti che hanno precedentemente ricevuto irinotecan o combinato con temozolomide per la progressione.
4. Durante il periodo di studio sono stati pianificati interventi chirurgici e/o radioterapici per tumori solidi (indipendentemente da < 5% delle aree del midollo osseo).
5. Ferite, ulcere o fratture non cicatrizzate a lungo termine, chirurgia maggiore 28 giorni prima dell'arruolamento o chirurgia minore 7 giorni prima dell'arruolamento, tendenza al sanguinamento nota, storia di trombosi 3 mesi prima dell'arruolamento, eventi cerebrovascolari, fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ascesso addominale 6 mesi prima dell'arruolamento , metastasi cerebrali note.
6. Infezione grave (ad es. antibiotici per via endovenosa, farmaci antimicotici o antivirali) si sono verificati entro 1 settimana prima del trattamento, o febbre di origine sconosciuta > 38,5°C si è verificata durante lo screening/prima della prima somministrazione.
7. L'ipertensione non può essere ben controllata dai farmaci antipertensivi (lattanti > 100/60 mmhg, bambini in età prescolare (< 6 anni) > 110/70 mmhg, bambini in età scolare (6-12 anni) > 120/80 mmHg, adolescenti e adulti (> 18 anni) > 140/90 mmHg).
8. Ci sono stati significativi sintomi clinici di sanguinamento o una chiara tendenza al sanguinamento entro 3 mesi prima del trattamento, come sanguinamento gastrointestinale, ulcera gastrica emorragica, sangue occulto fecale basale + + e superiore, vasculite, ecc.; o eventi di trombosi arterovenosa entro 6 mesi prima del trattamento, come accidente cerebrovascolare (inclusi attacco ischemico transitorio, emorragia cerebrale, infarto cerebrale), trombosi venosa profonda ed embolia polmonare Terapia anticoagulante a lungo termine con warfarin o eparina o terapia antipiastrinica a lungo termine (aspirina ≥ 300 mg/die o clopidogrel ≥ 75 mg/die).
9. C'erano malattie cardiache attive, incluso infarto del miocardio, angina pectoris grave/instabile, ecc. entro 6 mesi prima del trattamento. La frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) era inferiore al 50% e le aritmie erano scarsamente controllate (compreso l'intervallo QTCF > 450 ms nei maschi e > 470 ms nelle femmine).
10. Qualsiasi altro tumore maligno è stato diagnosticato entro 3 anni prima del trattamento.
11. Noto per essere allergico al farmaco in studio o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
12. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B attiva (HBsAg positivo e HBV DNA ≥ 500 UI/ml), epatite C (Anticorpo HCV positivo e HCV-RNA superiore al limite di rilevabilità del metodo analitico).
13. I pazienti con tumore enorme, facile da scoppiare e sanguinamento, regressione del tumore, facile da portare a sanguinamento e altri pazienti ad alto rischio.
14. Secondo il giudizio del ricercatore, vi sono malattie concomitanti (come ipertensione mal controllata, diabete grave, malattie neurologiche o mentali, ecc.) o qualsiasi altra condizione che metta seriamente in pericolo l'incolumità del soggetto, può confondere i risultati dello studio , o pregiudicare il completamento dello studio.