Wirksamkeit und Sicherheit von Anlotinib, Irinotecan und Temozolomid bei der Behandlung von refraktärem oder rezidivierendem Neuroblastom bei Kindern: eine offene, einarmige, monozentrische klinische Phase-II-Studie

Einschlusskriterien:

1. Die schriftliche Einverständniserklärung wurde vor der Aufnahme unterzeichnet;
2. Unter 21 Jahre alt, sowohl männlich als auch weiblich;
3. Patienten mit Fernmetastasen oder lokal fortgeschrittenem Neuroblastom, die von den Forschern als ungeeignet für eine chirurgische Behandlung beurteilt wurden;
4. Gemäß RECIST v1.1 wurde mindestens eine messbare Läsion durch CT oder MRT beurteilt;
5. Patienten, die mindestens eine Chemotherapie (einschließlich Anthrazyklin) zur Behandlung angewendet haben und gemäß RECIST 1.1 als Krankheitsprogression oder nicht tolerierbar bewertet werden;
6. PS-Wert: 0-1 (für Amputierte kann er auf 2 gelockert werden); die erwartete Überlebenszeit beträgt mehr als 12 Wochen;
7. Mindestens 2 Wochen nach der letzten Biotherapie und 3 Wochen nach der letzten Chemotherapie;
8. Alle akuten Toxizitätsreaktionen, die durch eine vorangegangene Antitumortherapie oder Operation verursacht wurden, wurden vor dem Screening-Zeitraum auf 0-1 (gemäß NCI CTCAE 5.0) oder auf das durch die Einschluss-/Ausschlusskriterien festgelegte Niveau gelindert (mit Ausnahme der Toxizität von Alopezie, usw., was von den Forschern als kein Sicherheitsrisiko für die Probanden angesehen wurde).

9. Angemessene Organ- und Knochenmarkfunktionen sind wie folgt definiert:

   routinemäßiger Bluttest

   Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000 / mm3 (1,0 × 109 / l);

   Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 70000 / mm3 (70 × 109 / L);

   Hämoglobin (HB) ≥ 7,5 g / dl (75 g / l);

   Biochemie des Blutes

   Serum-Kreatinin (CR) ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Kreatinin-Clearance-Rate (Cockroft Gault)

   Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN;

   Aspartat-Aminotransferase (AST)- oder Alanin-Aminotransferase (ALT)-Spiegel ≤ 2,5 × ULN, Patienten mit Lebermetastasen sollten ≤ 5 × ULN sein;

   Gerinnungsfunktion

   International normalisierte Ratio (INR) ≤ 1,5, Prothrombinzeit (PT) und aktiviertes partielles Thromboplastin

   （APTT）≤1,5×ULN；

   Urinanalyse

   Protein im Urin < 2 +; wenn Urinprotein ≥ 2 +, 24-Stunden-Urinproteinquantitative Anzeigeprotein muss ≤ 1 g sein;

   Herzfunktion

   Doppler-Ultraschall-Auswertung: linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ Untergrenze des Normalwerts (50 %)

10. Alle Frauen im gebärfähigen Alter sollten vor und nach der 7. Schwangerschaftswoche eine angemessene empfängnisverhütende Behandlung erhalten.
11. Die Probanden oder ihre Erziehungsberechtigten erklärten sich freiwillig bereit, an der Studie teilzunehmen, mit guter Einhaltung und Nachverfolgung von Sicherheit und Überleben.

Ausschlusskriterien:

1. Innerhalb von 3 Wochen vor der Behandlung die folgende Behandlung erhalten:

   Strahlentherapie, Chirurgie, Chemotherapie und zielgerichtete Molekulartherapie bei Tumoren;

   Andere Arzneimittel für die klinische Forschung;

   Attenuierter Lebendimpfstoff.

2. Patienten, die in den letzten 3 Monaten zielgerichtete antiangiogene Medikamente wie Apatinib, Pazoparib, Sunitinib, Sorafenib, Bevacizumab, Imatinib, Clotriminib, Famitinib, Anlotinib, Repaglinid, Endostatin usw. erhalten hatten.
3. Patienten, die zuvor Irinotecan oder in Kombination mit Temozolomid zur Progression erhalten haben.
4. Während des Studienzeitraums war eine Operation und/oder Strahlentherapie bei soliden Tumoren geplant (unabhängig von < 5 % der Knochenmarkbereiche).
5. Langfristige unverheilte Wunden, Geschwüre oder Frakturen, größere Operation 28 Tage vor der Einschreibung oder kleinere Operation 7 Tage vor der Einschreibung, bekannte Blutungsneigung, Thrombose in der Anamnese 3 Monate vor der Einschreibung, zerebrovaskuläre Ereignisse, Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation, Bauchabszess 6 Monate vor der Einschreibung , bekannte Hirnmetastasen.
6. Schwere Infektion (z. intravenöse Antibiotika, Antimykotika oder antivirale Arzneimittel) traten innerhalb von 1 Woche vor der Behandlung auf oder Fieber unbekannter Ursache > 38,5 °C trat während des Screenings / vor der ersten Verabreichung auf.
7. Hypertonie konnte durch blutdrucksenkende Medikamente nicht gut kontrolliert werden (Säuglinge > 100/60 mmHg, Vorschulkinder (< 6 Jahre) > 110/70 mmHg, Schulkinder (6-12 Jahre) > 120/80 mmHg, Jugendliche und Erwachsene (> 18 Jahre) > 140 / 90 mmHg).
8. Es gab innerhalb von 3 Monaten vor der Behandlung signifikante klinische Blutungssymptome oder eine deutliche Blutungsneigung, wie z. oder arteriovenöse Thromboseereignisse innerhalb von 6 Monaten vor der Behandlung, wie z. B. zerebrovaskuläre Ereignisse (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke, Hirnblutung, Hirninfarkt), tiefe Venenthrombose und Lungenembolie 300 mg/Tag oder Clopidogrel ≥ 75 mg/Tag) erforderlich.
9. Innerhalb von 6 Monaten vor der Behandlung bestanden aktive Herzerkrankungen, einschließlich Myokardinfarkt, schwerer/instabiler Angina pectoris usw. Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) betrug weniger als 50 % und die Arrhythmien waren schlecht kontrolliert (einschließlich QTCF-Intervall > 450 ms bei Männern und > 470 MS bei Frauen).
10. Jeder andere bösartige Tumor wurde innerhalb von 3 Jahren vor der Behandlung diagnostiziert.
11. Bekanntermaßen allergisch gegen das Studienmedikament oder einen seiner Hilfsstoffe.
12. Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), aktive Hepatitis B (HBsAg-positiv und HBV-DNA ≥ 500 IE/ml), Hepatitis C (HCV-Antikörper-positiv und HCV-RNA höher als die Nachweisgrenze der Analysemethode).
13. Die Patienten mit riesigen Tumoren, leicht zu platzen und Blutungen, Tumorregression, leicht zu Blutungen und anderen Hochrisikopatienten.
14. Nach Einschätzung des Forschers können Begleiterkrankungen (wie schlecht eingestellter Bluthochdruck, schwerer Diabetes, neurologische oder psychische Erkrankungen usw.) oder andere Bedingungen, die die Sicherheit des Probanden ernsthaft gefährden, die Ergebnisse der Studie verfälschen , oder den Abschluss der Studie beeinträchtigen.