Eficácia e segurança de anlotinibe, irinotecano e temozolomida no tratamento de neuroblastoma refratário ou recorrente em crianças: um estudo clínico aberto, de braço único, centro único, fase II

Critério de inclusão:

1. O consentimento informado por escrito foi assinado antes da admissão;
2. Menores de 21 anos, masculino e feminino;
3. Pacientes com metástase à distância ou neuroblastoma localmente avançado julgados pelos pesquisadores como inadequados para tratamento cirúrgico;
4. De acordo com RECIST v1.1, pelo menos uma lesão mensurável foi julgada por TC ou RM;
5. Pacientes que fizeram uso de pelo menos um esquema quimioterápico (incluindo antraciclina) para tratamento e são avaliados como progressão da doença ou intolerável de acordo com o RECIST 1.1;
6. Pontuação PS: 0-1 (para amputados, pode ser relaxado para 2); o tempo de sobrevivência esperado é superior a 12 semanas;
7. Pelo menos 2 semanas após a última bioterapia e 3 semanas após a última quimioterapia;
8. Todas as reações de toxicidade aguda causadas por terapia antitumoral anterior ou cirurgia foram aliviadas para o nível 0-1 antes do período de triagem (de acordo com o NCI CTCAE 5.0) ou para o nível especificado pelos critérios de inclusão/exclusão (exceto para a toxicidade de alopecia, etc., que foi considerado pelos pesquisadores como sem risco de segurança para os sujeitos).

9. As funções adequadas dos órgãos e da medula óssea são definidas da seguinte forma:

   exame de sangue de rotina

   Contagem de neutrófilos (ANC) ≥ 1000 / mm3 (1,0 × 109 / L);

   Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 70000 / mm3 (70 × 109 / L);

   Hemoglobina (HB) ≥ 7,5 g/dl (75 g/L);

   bioquímica do sangue

   Creatinina sérica (CR) ≤ 1,5 × limite superior do normal (ULN) ou taxa de depuração da creatinina (cockroft Gault)

   Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × LSN;

   Nível de aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN, indivíduos com metástase hepática devem ser ≤ 5 × LSN;

   função de coagulação

   Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5, tempo de protrombina (PT) e tromboplastina parcial ativada

   （APTT）≤1,5×ULN；

   urinálise

   Proteína urinária < 2 +; se proteína urinária ≥ 2 +, a proteína de exibição quantitativa de proteína urinária de 24 horas deve ser ≤ 1g;

   função cardíaca

   Avaliação ultrassonográfica Doppler: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ limite inferior do valor normal (50%)

10. Todas as mulheres em idade reprodutiva devem receber tratamento contraceptivo adequado antes e após 7 semanas de gravidez.
11. Os sujeitos voluntariamente ou seus responsáveis ​​legais concordaram em participar do estudo, com boa adesão e acompanhamento de segurança e sobrevida.

Critério de exclusão:

1. Recebeu o seguinte tratamento dentro de 3 semanas antes do tratamento:

   Radioterapia, cirurgia, quimioterapia e terapia alvo molecular para tumores;

   Outras drogas de pesquisa clínica;

   Vacina viva atenuada.

2. Pacientes que receberam drogas alvo antiangiogênicas nos últimos 3 meses, como apatinibe, pazoparibe, sunitinibe, sorafenibe, bevacizumabe, imatinibe, clotriminibe, famitinibe, anlotinibe, repaglinida, endostatina, etc.
3. Pacientes que receberam anteriormente irinotecano ou combinado com temozolomida para progressão.
4. Cirurgia e/ou radioterapia para tumores sólidos foram planejadas durante o período do estudo (independentemente de < 5% das áreas de medula óssea).
5. Feridas, úlceras ou fraturas não cicatrizadas de longo prazo, grande cirurgia 28 dias antes da inscrição ou pequena cirurgia 7 dias antes da inscrição, tendência hemorrágica conhecida, história de trombose 3 meses antes da inscrição, eventos cerebrovasculares, fístula abdominal, perfuração gastrointestinal, abscesso abdominal 6 meses antes da inscrição , conhecida metástase cerebral.
6. Infecção grave (por ex. antibióticos intravenosos, drogas antifúngicas ou antivirais) ocorreram dentro de 1 semana antes do tratamento, ou febre de origem desconhecida > 38,5 ° C ocorreu durante a triagem / antes da primeira administração.
7. A hipertensão não pode ser bem controlada por medicamentos anti-hipertensivos (lactentes > 100 / 60mmhg, pré-escolares (< 6 anos) > 110 / 70mmhg, crianças em idade escolar (6-12 anos) > 120 / 80mmHg, adolescentes e adultos (> 18 anos) > 140 / 90mmHg).
8. Houve sintomas clínicos significativos de sangramento ou clara tendência de sangramento dentro de 3 meses antes do tratamento, como sangramento gastrointestinal, úlcera gástrica hemorrágica, sangue oculto nas fezes basal + + e acima, vasculite, etc.; ou eventos de trombose arteriovenosa dentro de 6 meses antes do tratamento, como acidente vascular cerebral (incluindo ataque isquêmico transitório, hemorragia cerebral, infarto cerebral), trombose venosa profunda e embolia pulmonar Terapia anticoagulante de longo prazo com varfarina ou heparina ou terapia antiplaquetária de longo prazo (aspirina ≥ 300 mg/dia ou clopidogrel ≥ 75 mg/dia).
9. Houve doenças cardíacas ativas, incluindo infarto do miocárdio, angina pectoris grave / instável, etc. dentro de 6 meses antes do tratamento. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) era inferior a 50% e as arritmias mal controladas (incluindo intervalo QTCF > 450 ms no homem e > 470 MS na mulher).
10. Qualquer outro tumor maligno foi diagnosticado dentro de 3 anos antes do tratamento.
11. Conhecido por ser alérgico ao medicamento do estudo ou a qualquer um de seus excipientes.
12. Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ativa (HBsAg positivo e DNA do HBV ≥ 500 UI/ml), hepatite C (anticorpo do HCV positivo e HCV-RNA superior ao limite de detecção do método analítico).
13. Os pacientes com tumor enorme, fácil de estourar e sangrar, regressão tumoral, fácil de levar a sangramento e outros pacientes de alto risco.
14. De acordo com o julgamento do pesquisador, existem doenças concomitantes (como hipertensão mal controlada, diabetes grave, doenças neurológicas ou mentais, etc.) , ou afetar a conclusão do estudo.