Eficacia y seguridad de anlotinib, irinotecán y temozolomida en el tratamiento del neuroblastoma refractario o recurrente en niños: un estudio clínico de fase II abierto, de un solo brazo y de un solo centro

Criterios de inclusión:

1. El consentimiento informado por escrito se firmó antes de la admisión;
2. Menores de 21 años, tanto hombres como mujeres;
3. Pacientes con metástasis a distancia o neuroblastoma localmente avanzado que los investigadores consideren inadecuados para el tratamiento quirúrgico;
4. Según RECIST v1.1, al menos una lesión medible fue juzgada por TC o RM;
5. Pacientes que han usado al menos un régimen de quimioterapia (incluida la antraciclina) para el tratamiento y se evalúan como progresión de la enfermedad o intolerables según RECIST 1.1;
6. Puntuación PS: 0-1 (para amputados, se puede relajar a 2); el tiempo de supervivencia esperado es más de 12 semanas;
7. Al menos 2 semanas después de la última bioterapia y 3 semanas después de la última quimioterapia;
8. Todas las reacciones de toxicidad aguda causadas por una terapia antitumoral previa o cirugía se aliviaron a un nivel de 0-1 antes del período de selección (según NCI CTCAE 5.0) o al nivel especificado por los criterios de inclusión/exclusión (excepto la toxicidad de alopecia, etc., que los investigadores consideraron que no presentaba ningún riesgo para la seguridad de los sujetos).

9. Las funciones adecuadas de los órganos y la médula ósea se definen de la siguiente manera:

   análisis de sangre de rutina

   Recuento de neutrófilos (RAN) ≥ 1000/mm3 (1,0 × 109/L);

   Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 70000/mm3 (70 × 109/L);

   Hemoglobina (HB) ≥ 7,5 g/dl (75 g/L);

   Bioquímica sanguínea

   Creatinina sérica (CR) ≤ 1,5 × límite superior normal (ULN) o índice de depuración de creatinina (cockroft Gault)

   Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × LSN;

   Nivel de aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × ULN, los sujetos con metástasis hepáticas deben ser ≤ 5 × ULN;

   Función de coagulación

   Razón internacional normalizada (INR) ≤ 1,5, tiempo de protrombina (PT) y tromboplastina parcial activada

   (APTT)≤1.5×ULN;

   análisis de orina

   proteína urinaria < 2 +; si la proteína urinaria ≥ 2 +, la proteína de visualización cuantitativa de proteína urinaria de 24 horas debe ser ≤ 1 g;

   función cardiaca

   Evaluación por ultrasonido Doppler: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ límite inferior del valor normal (50%)

10. Todas las mujeres en edad fértil deben recibir un tratamiento anticonceptivo adecuado antes y después de las 7 semanas de embarazo.
11. Los sujetos voluntariamente o sus tutores legales accedieron a incorporarse al estudio, con buen cumplimiento y seguimiento de seguridad y supervivencia.

Criterio de exclusión:

1. Recibió el siguiente tratamiento dentro de las 3 semanas anteriores al tratamiento:

   Radioterapia, cirugía, quimioterapia y terapia molecular dirigida para tumores;

   Otros medicamentos de investigación clínica;

   Vacuna viva atenuada.

2. Pacientes que habían recibido fármacos dirigidos antiangiogénicos en los últimos 3 meses, como apatinib, pazoparib, sunitinib, sorafenib, bevacizumab, imatinib, clotriminib, famitinib, anlotinib, repaglinida, endostatina, etc.
3. Pacientes que hayan recibido previamente irinotecan o combinado con temozolomida para progresión.
4. Se planeó cirugía y/o radioterapia para tumores sólidos durante el período de estudio (independientemente de < 5% de áreas de médula ósea).
5. Heridas, úlceras o fracturas sin cicatrizar a largo plazo, cirugía mayor 28 días antes de la inscripción o cirugía menor 7 días antes de la inscripción, tendencia hemorrágica conocida, antecedentes de trombosis 3 meses antes de la inscripción, eventos cerebrovasculares, fístula abdominal, perforación gastrointestinal, absceso abdominal 6 meses antes de la inscripción , metástasis cerebral conocida.
6. Infección grave (p. ej. antibióticos intravenosos, medicamentos antimicóticos o antivirales) ocurrió dentro de 1 semana antes del tratamiento, o fiebre de origen desconocido> 38.5 ° C ocurrió durante la selección / antes de la primera administración.
7. La hipertensión no pudo controlarse bien con fármacos antihipertensivos (lactantes > 100 / 60 mmHg, preescolares (< 6 años) > 110 / 70 mmHg, escolares (6-12 años) > 120 / 80 mmHg, adolescentes y adultos (> 18 años) > 140/90mmHg).
8. Hubo síntomas clínicos significativos de sangrado o clara tendencia al sangrado dentro de los 3 meses antes del tratamiento, como sangrado gastrointestinal, úlcera gástrica hemorrágica, sangre oculta en heces basal ++ y superior, vasculitis, etc.; o eventos de trombosis arteriovenosa dentro de los 6 meses anteriores al tratamiento, como accidente cerebrovascular (incluyendo ataque isquémico transitorio, hemorragia cerebral, infarto cerebral), trombosis venosa profunda y embolia pulmonar Terapia anticoagulante a largo plazo con warfarina o heparina o terapia antiplaquetaria a largo plazo (aspirina ≥ 300 mg/día o clopidogrel ≥ 75 mg/día) es necesario.
9. Hubo enfermedades cardíacas activas, incluido infarto de miocardio, angina de pecho grave / inestable, etc. dentro de los 6 meses anteriores al tratamiento. La fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) era inferior al 50 % y las arritmias estaban mal controladas (incluido el intervalo QTCF > 450 ms en hombres y > 470 MS en mujeres).
10. Cualquier otro tumor maligno fue diagnosticado dentro de los 3 años anteriores al tratamiento.
11. Se sabe que es alérgico al fármaco del estudio o a cualquiera de sus excipientes.
12. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B activa (HBsAg positivo y ADN VHB ≥ 500 UI/ml), hepatitis C (anticuerpos VHC positivo y ARN-VHC superior al límite de detección del método analítico).
13. Los pacientes con tumor enorme, fácil de reventar y sangrar, regresión del tumor, fácil de provocar sangrado y otros pacientes de alto riesgo.
14. A juicio del investigador, la existencia de enfermedades concomitantes (como hipertensión mal controlada, diabetes grave, enfermedades neurológicas o mentales, etc.) o cualquier otra condición que ponga en grave peligro la seguridad del sujeto, puede confundir los resultados del estudio. , o afectar la finalización del estudio.