Эффективность и безопасность анлотиниба, иринотекана и темозоломида при лечении рефрактерной или рецидивирующей нейробластомы у детей: открытое клиническое исследование II фазы с одной группой в одном центре

Критерии включения:

1. Перед госпитализацией было подписано письменное информированное согласие;
2. До 21 года, как мужчины, так и женщины;
3. Пациенты с отдаленными метастазами или местно-распространенной нейробластомой, которые, по мнению исследователей, не подходят для хирургического лечения;
4. Согласно RECIST v1.1, по крайней мере одно измеримое поражение оценивалось с помощью КТ или МРТ;
5. Пациенты, которые использовали по крайней мере один режим химиотерапии (включая антрациклин) для лечения и оцениваются как прогрессирующие или непереносимые в соответствии с RECIST 1.1;
6. Оценка PS: 0-1 (для ампутантов может быть снижена до 2); ожидаемое время выживания более 12 недель;
7. Не менее 2 недель после последней биотерапии и 3 недель после последней химиотерапии;
8. Все реакции острой токсичности, вызванные предшествующей противоопухолевой терапией или хирургическим вмешательством, были снижены до уровня 0-1 до периода скрининга (по NCI CTCAE 5.0) или до уровня, установленного критериями включения/исключения (за исключением токсичности алопеции, д., что, по мнению исследователей, не представляет опасности для испытуемых).

9. Адекватные функции органов и костного мозга определяются следующим образом:

   обычный анализ крови

   Количество нейтрофилов (ЧЧН) ≥ 1000/мм3 (1,0×109/л);

   Число тромбоцитов (ПЛТ) ≥ 70000/мм3 (70×109/л);

   Гемоглобин (HB) ≥ 7,5 г/дл (75 г/л);

   Биохимия крови

   Креатинин сыворотки (CR) ≤ 1,5 × верхний предел нормы (ULN) или скорость клиренса креатинина (Cockroft Gault)

   Общий билирубин (ТБИЛ) ≤ 1,5 × ВГН;

   Уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) или аланинаминотрансферазы (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН, у субъектов с метастазами в печени должен быть ≤ 5 × ВГН;

   Коагуляционная функция

   Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5, протромбиновое время (ПВ) и активированный частичный тромбопластин

   （АЧТВ）≤1,5×ВГН；

   анализ мочи

   Мочевой белок < 2 +; если белок в моче ≥ 2 +, 24-часовой количественный показатель белка в моче должен быть ≤ 1 г;

   Сердечная функция

   Ультразвуковая допплерография: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ нижней границы нормального значения (50%)

10. Все женщины детородного возраста должны получать адекватную противозачаточную терапию до и после 7 недель беременности.
11. Субъекты добровольно или их законные опекуны согласились присоединиться к исследованию, с надлежащим соблюдением и контролем безопасности и выживания.

Критерий исключения:

1. Получали следующее лечение в течение 3 недель до лечения:

   Лучевая терапия, хирургия, химиотерапия и молекулярная таргетная терапия опухолей;

   Другие препараты для клинических исследований;

   Живая ослабленная вакцина.

2. Пациенты, получавшие антиангиогенные таргетные препараты в течение последних 3 мес, такие как апатиниб, пазопариб, сунитиниб, сорафениб, бевацизумаб, иматиниб, клотриминиб, фамитиниб, анлотиниб, репаглинид, эндостатин и др.
3. Пациенты, которые ранее получали иринотекан или комбинировали с темозоломидом для прогрессирования.
4. Хирургическое вмешательство и/или лучевая терапия по поводу солидных опухолей планировались в течение периода исследования (независимо от < 5% площади костного мозга).
5. Длительно незаживающие раны, язвы или переломы, обширная операция за 28 дней до включения в исследование или малая операция за 7 дней до включения в исследование, известная склонность к кровотечениям, тромбозы в анамнезе за 3 месяца до включения в исследование, цереброваскулярные нарушения, абдоминальные свищи, перфорация желудочно-кишечного тракта, абсцесс брюшной полости за 6 месяцев до включения в исследование , известные метастазы в головной мозг.
6. Тяжелая инфекция (например, внутривенное введение антибиотиков, противогрибковых или противовирусных препаратов) возникла в течение 1 недели до лечения, или во время скрининга/перед первым введением возникла лихорадка неясного происхождения > 38,5°С.
7. Артериальная гипертензия плохо контролируется антигипертензивными препаратами (младенцы > 100/60 мм рт.ст., дети дошкольного возраста (< 6 лет) > 110/70 мм рт.ст., дети школьного возраста (6-12 лет) > 120/80 мм рт.ст., 18 лет) > 140/90 мм рт.ст.).
8. Отмечались выраженные клинические симптомы кровотечения или отчетливая склонность к кровотечениям в течение 3 месяцев до лечения, такие как желудочно-кишечные кровотечения, геморрагическая язва желудка, исходный уровень скрытой крови в кале + + и выше, васкулит и т. д.; или артериовенозные тромбозы в течение 6 месяцев до лечения, такие как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторную ишемическую атаку, кровоизлияние в мозг, инфаркт головного мозга), тромбоз глубоких вен и легочную эмболию Длительная антикоагулянтная терапия варфарином или гепарином или длительная антитромбоцитарная терапия (аспирин ≥ 300 мг/сут или клопидогрель ≥ 75 мг/сут).
9. Имели место активные заболевания сердца, в том числе инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия и др. в течение 6 мес до начала лечения. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) была менее 50%, а аритмии плохо контролировались (включая интервал QTCF > 450 мс у мужчин и > 470 мс у женщин).
10. Любая другая злокачественная опухоль была диагностирована в течение 3 лет до лечения.
11. Известна аллергия на исследуемый препарат или любой из его вспомогательных веществ.
12. Инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), активный гепатит В (HBsAg положительный и ДНК ВГВ ≥ 500 МЕ/мл), гепатит С (положительный на антитела к ВГС и РНК ВГС выше предела обнаружения аналитического метода).
13. Пациенты с огромной опухолью, легко лопаются и кровоточат, регрессируют опухоль, легко приводят к кровотечению и другим пациентам с высоким риском.
14. По мнению исследователя, наличие сопутствующих заболеваний (таких как плохо контролируемая артериальная гипертензия, тяжелый диабет, неврологические или психические заболевания и др.) или любых других состояний, которые серьезно угрожают безопасности испытуемого, могут запутать результаты исследования. или повлиять на завершение исследования.