Effekt og sikkerhet av anlotinib, irinotecan og temozolomide i behandling av refraktær eller tilbakevendende neuroblastom hos barn: en åpen, enkeltarm, enkeltsenter, fase II klinisk studie

Inklusjonskriterier:

1. Skriftlig informert samtykke ble signert før opptak;
2. Under 21 år, både menn og kvinner;
3. Pasienter med fjernmetastaser eller lokalt avansert nevroblastom av forskerne bedømt som uegnet for kirurgisk behandling;
4. I henhold til RECIST v1.1 ble minst én målbar lesjon bedømt ved CT eller MR;
5. Pasienter som har brukt minst ett kjemoterapiregime (inkludert antracyklin) for behandling og er evaluert som sykdomsprogresjon eller utålelig i henhold til RECIST 1.1;
6. PS-score: 0-1 (for amputerte kan den slappes av til 2); forventet overlevelsestid er mer enn 12 uker;
7. Minst 2 uker etter siste bioterapi og 3 uker etter siste kjemoterapi;
8. Alle akutte toksisitetsreaksjoner forårsaket av tidligere antitumorterapi eller kirurgi ble lindret til 0-1 nivå før screeningsperioden (i henhold til NCI CTCAE 5.0) eller til nivået spesifisert av inklusjons-/eksklusjonskriteriene (bortsett fra toksisiteten til alopecia, etc., som av forskerne ble ansett å ikke ha noen sikkerhetsrisiko for forsøkspersonene).

9. Tilstrekkelige organ- og benmargsfunksjoner er definert som følger:

   rutinemessig blodprøve

   Nøytrofiltall (ANC) ≥ 1000 / mm3 (1,0 × 109 / L);

   Blodplateantall (PLT) ≥ 70 000 / mm3 (70 × 109 / L);

   Hemoglobin (HB) ≥ 7,5 g/dl (75 g/l);

   Blodbiokjemi

   Serumkreatinin (CR) ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN) eller kreatininclearance rate (cockroft Gault)

   Totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN;

   Aspartat aminotransferase (AST) eller alanin aminotransferase (ALT) nivå ≤ 2,5 × ULN, levermetastaser bør være ≤ 5 × ULN;

   Koagulasjonsfunksjon

   Internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 1,5, protrombintid (PT) og aktivert partiell tromboplastin

   （APTT）≤1,5×ULN；

   urinanalyse

   Urinprotein < 2 +; hvis urinprotein ≥ 2 +, må 24-timers urinprotein kvantitativt displayprotein være ≤ 1g;

   Hjertefunksjon

   Doppler ultralyd evaluering: venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ nedre grense for normal verdi (50 %)

10. Alle kvinner i fertil alder bør gis adekvat prevensjonsbehandling før og etter 7 ukers svangerskap.
11. Forsøkspersonene frivillig eller deres juridiske foresatte gikk med på å bli med i studien, med god etterlevelse og oppfølging av sikkerhet og overlevelse.

Ekskluderingskriterier:

1. Fikk følgende behandling innen 3 uker før behandling:

   Strålebehandling, kirurgi, kjemoterapi og molekylær målrettet terapi for svulster;

   Andre legemidler til klinisk forskning;

   Levende svekket vaksine.

2. Pasienter som hadde fått anti-angiogene målrettede legemidler i løpet av de siste 3 månedene, slik som apatinib, pazoparib, sunitinib, sorafenib, bevacizumab, imatinib, clotriminib, famitinib, anlotinib, repaglinid, endostatin, etc.
3. Pasienter som tidligere har fått irinotekan eller kombinert med temozolomid for progresjon.
4. Kirurgi og/eller strålebehandling for solide svulster ble planlagt i løpet av studieperioden (uavhengig av < 5 % av benmargsområdene).
5. Langsiktige uhelte sår, sår eller frakturer, større operasjon 28 dager før påmelding eller mindre kirurgi 7 dager før påmelding, kjent blødningstendens, trombosehistorie 3 måneder før påmelding, cerebrovaskulære hendelser, abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon, abdominal abscess 6 måneder før registrering , kjent hjernemetastase.
6. Alvorlig infeksjon (f. intravenøse antibiotika, soppdrepende eller antivirale legemidler) oppstod innen 1 uke før behandling, eller feber av ukjent opprinnelse > 38,5 °C oppsto under screening / før første administrering.
7. Hypertensjon kunne ikke kontrolleres godt av antihypertensiva (spedbarn > 100 / 60 mmhg, førskolebarn (< 6 år) > 110 / 70 mmhg, barn i skolealder (6-12 år) > 120 / 80 mmHg, ungdomsår og voksne (> 18 år gammel) > 140 / 90 mmHg).
8. Det var signifikante kliniske blødningssymptomer eller tydelige blødningstendenser innen 3 måneder før behandling, slik som gastrointestinal blødning, hemorragisk magesår, baseline fekalt okkult blod ++ og høyere, vaskulitt, etc.; eller arteriovenøse trombosehendelser innen 6 måneder før behandling, slik som cerebrovaskulær ulykke (inkludert forbigående iskemisk angrep, hjerneblødning, hjerneinfarkt), dyp venetrombose og lungeemboli Langvarig antikoagulantbehandling med warfarin eller heparin eller langvarig terapi med blodplatehemmende ≥ 300 mg / dag eller klopidogrel ≥ 75 mg / dag) er nødvendig.
9. Det var aktive hjertesykdommer, inkludert hjerteinfarkt, alvorlig/ustabil angina pectoris, etc. innen 6 måneder før behandling. Den venstre ventrikulære ejeksjonsfraksjonen (LVEF) var mindre enn 50 % og arytmiene var dårlig kontrollert (inkludert QTCF-intervall > 450 ms hos menn og > 470 MS hos kvinner).
10. Enhver annen ondartet svulst ble diagnostisert innen 3 år før behandling.
11. Kjent for å være allergisk mot studiemedisinen eller noen av dets hjelpestoffer.
12. Human immunsviktvirus (HIV) infeksjon, aktiv hepatitt B (HBsAg positiv og HBV DNA ≥ 500 IE / ml), hepatitt C (HCV antistoff positiv og HCV-RNA høyere enn deteksjonsgrensen for analysemetoden).
13. Pasienter med stor svulst, lett å briste og blødning, tumor regresjon, lett å føre til blødning og andre høyrisikopasienter.
14. I følge forskerens vurdering er det samtidige sykdommer (som dårlig kontrollert hypertensjon, alvorlig diabetes, nevrologiske eller mentale sykdommer, etc.) eller andre forhold som alvorlig setter sikkerheten til forsøkspersonen i fare, kan forvirre resultatene av studien , eller påvirke gjennomføringen av studien.