Effekt och säkerhet av anlotinib, irinotecan och temozolomide vid behandling av refraktär eller återkommande neuroblastom hos barn: en öppen, enkelarm, singelcenter, klinisk fas II-studie

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informerat samtycke undertecknades före antagning;
2. Under 21 år, både män och kvinnor;
3. Patienter med fjärrmetastaser eller lokalt avancerat neuroblastom som av forskarna bedöms vara olämpliga för kirurgisk behandling;
4. Enligt RECIST v1.1 bedömdes minst en mätbar lesion med CT eller MRI;
5. Patienter som har använt minst en kemoterapiregim (inklusive antracyklin) för behandling och utvärderas som sjukdomsprogression eller oacceptabla enligt RECIST 1.1;
6. PS-poäng: 0-1 (för amputerade kan den sänkas till 2); den förväntade överlevnadstiden är mer än 12 veckor;
7. Minst 2 veckor efter den sista bioterapin och 3 veckor efter den sista kemoterapin;
8. Alla akuta toxicitetsreaktioner orsakade av tidigare antitumörbehandling eller kirurgi lindrades till 0-1 nivå före screeningperioden (enligt NCI CTCAE 5.0) eller till den nivå som specificeras av inklusions-/exklusionskriterierna (förutom toxiciteten av alopeci, etc., som av forskarna ansågs inte ha någon säkerhetsrisk för försökspersonerna).

9. Adekvata organ- och benmärgsfunktioner definieras enligt följande:

   rutinmässigt blodprov

   Neutrofilantal (ANC) ≥ 1000/mm3 (1,0 × 109/L);

   Trombocytantal (PLT) ≥ 70 000 / mm3 (70 × 109 / L);

   Hemoglobin (HB) ≥ 7,5 g/dl (75 g/L);

   Blods biokemi

   Serumkreatinin (CR) ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN) eller kreatininclearance rate (cockroft Gault)

   Totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN;

   Aspartataminotransferas (AST) eller alaninaminotransferas (ALT) nivå ≤ 2,5 × ULN, patienter med levermetastaser bör vara ≤ 5 × ULN;

   Koagulationsfunktion

   International normalized ratio (INR) ≤ 1,5, protrombintid (PT) och aktiverat partiellt tromboplastin

   （APTT）≤1.5×ULN；

   urinprov

   Urinprotein < 2 +; om urinprotein ≥ 2 +, måste 24-timmars urinprotein kvantitativt displayprotein vara ≤ 1 g;

   Hjärtfunktion

   Doppler ultraljudsutvärdering: vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) ≥ nedre gräns för normalt värde (50 %)

10. Alla kvinnor i fertil ålder bör ges adekvat preventivmedelsbehandling före och efter 7 veckors graviditet.
11. Försökspersonerna eller deras vårdnadshavare gick frivilligt med på att gå med i studien, med god efterlevnad och uppföljning av säkerhet och överlevnad.

Exklusions kriterier:

1. Fick följande behandling inom 3 veckor före behandling:

   Strålbehandling, kirurgi, kemoterapi och molekylär riktad terapi för tumörer;

   Andra kliniska forskningsläkemedel;

   Levande försvagat vaccin.

2. Patienter som hade fått läkemedel mot angiogena målinriktade läkemedel under de senaste 3 månaderna, såsom apatinib, pazoparib, sunitinib, sorafenib, bevacizumab, imatinib, clotriminib, famitinib, anlotinib, repaglinid, endostatin, etc.
3. Patienter som tidigare har fått irinotekan eller i kombination med temozolomid för progression.
4. Kirurgi och/eller strålbehandling för solida tumörer planerades under studieperioden (oavsett < 5 % av benmärgsområdena).
5. Långvariga oläkta sår, sår eller frakturer, större operation 28 dagar före inskrivning eller mindre operation 7 dagar före inskrivning, känd blödningstendens, historia av trombos 3 månader före inskrivning, cerebrovaskulära händelser, bukfistel, gastrointestinal perforation, abscess i buken 6 månader före inskrivning , känd hjärnmetastaser.
6. Allvarlig infektion (t. intravenösa antibiotika, svampdödande eller antivirala läkemedel) inträffade inom 1 vecka före behandling, eller feber av okänt ursprung > 38,5 °C inträffade under screening / före den första administreringen.
7. Hypertoni kunde inte kontrolleras väl med blodtryckssänkande läkemedel (spädbarn > 100 / 60 mmhg, förskolebarn (< 6 år gamla) > 110 / 70 mmhg, barn i skolåldern (6-12 år) > 120 / 80 mmHg, tonåren och vuxna (> 18 år) > 140 / 90 mmHg).
8. Det fanns signifikanta kliniska blödningssymtom eller tydlig blödningstendens inom 3 månader före behandling, såsom gastrointestinal blödning, hemorragiskt magsår, baslinjefekalt ockult blod ++ och högre, vaskulit, etc.; eller arteriovenösa tromboshändelser inom 6 månader före behandling, såsom cerebrovaskulär olycka (inklusive övergående ischemisk attack, hjärnblödning, hjärninfarkt), djup ventrombos och lungemboli Långtidsbehandling med antikoagulantia med warfarin eller heparin eller långtidsbehandling (trombocythämmande terapi) 300 mg/dag eller klopidogrel ≥ 75 mg/dag) behövs.
9. Det förekom aktiva hjärtsjukdomar, inklusive hjärtinfarkt, svår/instabil angina pectoris, etc. inom 6 månader före behandling. Den vänstra ventrikulära ejektionsfraktionen (LVEF) var mindre än 50 % och arytmierna var dåligt kontrollerade (inklusive QTCF-intervall > 450 ms hos män och > 470 MS hos kvinnor).
10. Alla andra maligna tumörer diagnostiserades inom 3 år före behandling.
11. Känd för att vara allergisk mot studieläkemedlet eller något av dess hjälpämnen.
12. Humant immunbristvirus (HIV)-infektion, aktiv hepatit B (HBsAg-positiv och HBV-DNA ≥ 500 IE/ml), hepatit C (HCV-antikroppspositiv och HCV-RNA högre än detektionsgränsen för analysmetoden).
13. Patienterna med enorma tumörer, lätt att brista och blöda, tumörregression, lätt att leda till blödning och andra högriskpatienter.
14. Enligt forskarens bedömning finns det samtidiga sjukdomar (såsom dåligt kontrollerad hypertoni, svår diabetes, neurologiska eller mentala sjukdomar, etc.) eller andra tillstånd som allvarligt äventyrar patientens säkerhet, kan förvirra resultaten av studien , eller påverka slutförandet av studien.