Efficacité et innocuité de l'anlotinib, de l'irinotécan et du témozolomide dans le traitement du neuroblastome réfractaire ou récurrent chez l'enfant : une étude clinique ouverte, à un seul bras, à un seul centre, de phase II

Critère d'intégration:

1. Un consentement éclairé écrit a été signé avant l'admission ;
2. Moins de 21 ans, hommes et femmes ;
3. Patients présentant des métastases à distance ou un neuroblastome localement avancé jugés par les chercheurs comme inaptes au traitement chirurgical ;
4. Selon RECIST v1.1, au moins une lésion mesurable a été jugée par CT ou IRM ;
5. Les patients qui ont utilisé au moins un schéma de chimiothérapie (y compris l'anthracycline) pour le traitement et qui sont évalués comme une progression de la maladie ou une intolérance selon RECIST 1.1 ;
6. Score PS : 0-1 (pour les amputés, il peut être relâché à 2) ; la durée de survie attendue est supérieure à 12 semaines ;
7. Au moins 2 semaines après la dernière biothérapie et 3 semaines après la dernière chimiothérapie ;
8. Toutes les réactions de toxicité aiguë causées par un traitement antitumoral ou une intervention chirurgicale antérieurs ont été atténuées au niveau 0-1 avant la période de dépistage (selon NCI CTCAE 5.0) ou au niveau spécifié par les critères d'inclusion/exclusion (à l'exception de la toxicité de l'alopécie, etc., qui a été considéré par les chercheurs comme ne présentant aucun risque pour la sécurité des sujets).

9. Les fonctions adéquates des organes et de la moelle osseuse sont définies comme suit :

   prise de sang de routine

   Nombre de neutrophiles (ANC) ≥ 1000/mm3 (1,0 × 109/L) ;

   Numération plaquettaire (PLT) ≥ 70000/mm3 (70 × 109/L);

   Hémoglobine (HB) ≥ 7,5 g/dl (75 g/L);

   Biochimie sanguine

   Créatinine sérique (CR) ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ou taux de clairance de la créatinine (cockroft Gault)

   Bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5 × LSN ;

   Niveau d'aspartate aminotransférase (AST) ou d'alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN, les sujets présentant des métastases hépatiques doivent être ≤ 5 × LSN ;

   Fonction de coagulation

   Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5, temps de prothrombine (TP) et thromboplastine partielle activée

   （APTT）≤1.5×ULN；

   analyse d'urine

   Protéine urinaire < 2 + ; si protéines urinaires ≥ 2 +, la protéine d'affichage quantitative des protéines urinaires sur 24 heures doit être ≤ 1 g ;

   Fonction cardiaque

   Évaluation par échographie Doppler : fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ limite inférieure de la valeur normale (50 %)

10. Toutes les femmes en âge de procréer doivent recevoir un traitement contraceptif adéquat avant et après 7 semaines de grossesse.
11. Les sujets volontairement ou leurs tuteurs légaux ont accepté de participer à l'étude, avec une bonne observance et un suivi de sécurité et de survie.

Critère d'exclusion:

1. A reçu le traitement suivant dans les 3 semaines précédant le traitement :

   Radiothérapie, chirurgie, chimiothérapie et thérapie moléculaire ciblée pour les tumeurs ;

   Autres médicaments de recherche clinique ;

   Vaccin vivant atténué.

2. Patients ayant reçu des médicaments ciblés anti-angiogéniques au cours des 3 derniers mois, tels que l'apatinib, le pazoparib, le sunitinib, le sorafenib, le bevacizumab, l'imatinib, le clotriminib, le famitinib, l'anlotinib, le répaglinide, l'endostatine, etc.
3. Patients ayant déjà reçu de l'irinotécan ou associé au témozolomide pour la progression.
4. La chirurgie et/ou la radiothérapie des tumeurs solides étaient prévues pendant la période d'étude (indépendamment de < 5 % des zones de moelle osseuse).
5. Plaies, ulcères ou fractures non cicatrisés à long terme, chirurgie majeure 28 jours avant l'inscription ou chirurgie mineure 7 jours avant l'inscription, tendance hémorragique connue, antécédents de thrombose 3 mois avant l'inscription, événements cérébrovasculaires, fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, abcès abdominal 6 mois avant l'inscription , métastase cérébrale connue.
6. Infection grave (par ex. antibiotiques intraveineux, antifongiques ou antiviraux) survenus dans la semaine précédant le traitement, ou une fièvre d'origine inconnue > 38,5°C est survenue lors du dépistage/avant la première administration.
7. L'hypertension n'a pas pu être bien contrôlée par les médicaments antihypertenseurs (nourrissons > 100/60 mmHg, enfants d'âge préscolaire (< 6 ans) > 110/70 mmHg, enfants d'âge scolaire (6-12 ans) > 120/80 mmHg, adolescents et adultes (> 18 ans) > 140 / 90mmHg).
8. Il y avait des symptômes hémorragiques cliniques significatifs ou une nette tendance hémorragique dans les 3 mois précédant le traitement, tels que saignements gastro-intestinaux, ulcère gastrique hémorragique, présence de sang occulte dans les selles + + et plus, vascularite, etc. ; ou événements de thrombose artério-veineuse dans les 6 mois précédant le traitement, tels qu'accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire, hémorragie cérébrale, infarctus cérébral), thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire Traitement anticoagulant à long terme avec warfarine ou héparine ou traitement antiplaquettaire à long terme (aspirine 300 mg/jour ou clopidogrel ≥ 75 mg/jour) est nécessaire.
9. Il y avait des maladies cardiaques actives, y compris l'infarctus du myocarde, l'angine de poitrine sévère / instable, etc. dans les 6 mois précédant le traitement. La fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) était inférieure à 50 % et les arythmies étaient mal contrôlées (dont l'intervalle QTCF > 450 ms chez l'homme et > 470 MS chez la femme).
10. Toute autre tumeur maligne a été diagnostiquée dans les 3 ans précédant le traitement.
11. Connu pour être allergique au médicament à l'étude ou à l'un de ses excipients.
12. Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), hépatite B active (AgHBs positif et ADN du VHB ≥ 500 UI/ml), hépatite C (anticorps du VHC positifs et ARN du VHC supérieur à la limite de détection de la méthode d'analyse).
13. Les patients avec une tumeur énorme, facile à éclater et à saigner, une régression tumorale, facile à entraîner des saignements et d'autres patients à haut risque.
14. Selon le jugement du chercheur, il existe des maladies concomitantes (telles qu'une hypertension mal contrôlée, un diabète sévère, des maladies neurologiques ou mentales, etc.) ou toute autre affection mettant gravement en danger la sécurité du sujet, pouvant confondre les résultats de l'étude , ou affecter l'achèvement de l'étude.