Skuteczność i bezpieczeństwo anlotynibu, irynotekanu i temozolomidu w leczeniu opornego na leczenie lub nawracającego nerwiaka zarodkowego u dzieci: otwarte, jednoramienne, jednoośrodkowe badanie kliniczne fazy II

Kryteria przyjęcia:

1. Pisemna świadoma zgoda została podpisana przed przyjęciem;
2. Poniżej 21 lat, zarówno mężczyźni, jak i kobiety;
3. Pacjenci z odległymi przerzutami lub miejscowo zaawansowanym nerwiakiem niedojrzałym uznani przez badaczy za niekwalifikujących się do leczenia operacyjnego;
4. Zgodnie z RECIST v1.1 co najmniej jedna mierzalna zmiana została oceniona za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego;
5. Pacjenci, którzy stosowali co najmniej jeden schemat chemioterapii (w tym antracykliny) w leczeniu i są oceniani jako progresja choroby lub nie do zniesienia zgodnie z RECIST 1.1;
6. Wynik PS: 0-1 (dla osób po amputacji można go złagodzić do 2); przewidywany czas przeżycia przekracza 12 tygodni;
7. Co najmniej 2 tygodnie po ostatniej bioterapii i 3 tygodnie po ostatniej chemioterapii;
8. Wszystkie reakcje toksyczności ostrej spowodowane wcześniejszą terapią przeciwnowotworową lub zabiegiem chirurgicznym zostały złagodzone do poziomu 0-1 przed okresem przesiewowym (wg NCI CTCAE 5.0) lub do poziomu określonego przez kryteria włączenia/wyłączenia (z wyjątkiem toksyczności łysienia, itp., które naukowcy uznali za niestanowiące zagrożenia dla badanych).

9. Odpowiednie funkcje narządów i szpiku kostnego definiuje się w następujący sposób:

   rutynowe badanie krwi

   liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1000/mm3 (1,0 × 109/l);

   liczba płytek krwi (PLT) ≥ 70000/mm3 (70 × 109/l);

   Hemoglobina (HB) ≥ 7,5 g/dl (75 g/l);

   biochemia krwi

   Kreatynina w surowicy (CR) ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) lub wskaźnik klirensu kreatyniny (cockroft Gault)

   Bilirubina całkowita (TBIL) ≤ 1,5 × GGN;

   Poziom aminotransferazy asparaginianowej (AST) lub aminotransferazy alaninowej (ALT) ≤ 2,5 × GGN, osoby z przerzutami do wątroby powinny być ≤ 5 × GGN;

   Funkcja krzepnięcia

   Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5, czas protrombinowy (PT) i aktywowana częściowa tromboplastyna

   （APTT）≤1,5×ULN；

   analiza moczu

   Białko w moczu < 2 +; jeśli białko w moczu ≥ 2 +, 24-godzinny wskaźnik ilościowy białka w moczu musi wynosić ≤ 1 g;

   Czynność serca

   Ocena ultrasonograficzna dopplerowska: frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ dolna granica normy (50%)

10. Wszystkim kobietom w wieku rozrodczym należy zapewnić odpowiednią antykoncepcję przed i po 7 tygodniu ciąży.
11. Osoby badane dobrowolnie lub ich opiekunowie prawni zgodzili się wziąć udział w badaniu, z dobrym przestrzeganiem i monitorowaniem bezpieczeństwa i przeżycia.

Kryteria wyłączenia:

1. Otrzymał następujące leczenie w ciągu 3 tygodni przed leczeniem:

   Radioterapia, chirurgia, chemioterapia i ukierunkowana molekularnie terapia nowotworów;

   Inne leki do badań klinicznych;

   Żywa atenuowana szczepionka.

2. Pacjenci, którzy otrzymywali ukierunkowane leki antyangiogenne w ciągu ostatnich 3 miesięcy, takie jak apatynib, pazoparib, sunitynib, sorafenib, bewacyzumab, imatynib, klotriminib, famitynib, anlotynib, repaglinid, endostatyna itp.
3. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali irynotekan lub w skojarzeniu z temozolomidem w celu progresji.
4. W okresie badania planowano operację i/lub radioterapię guzów litych (niezależnie od < 5% obszarów szpiku kostnego).
5. Długotrwałe niezagojone rany, owrzodzenia lub złamania, duża operacja 28 dni przed włączeniem lub niewielka operacja 7 dni przed włączeniem, znana skłonność do krwawień, zakrzepica w wywiadzie 3 miesiące przed włączeniem, zdarzenia naczyniowo-mózgowe, przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, ropień brzuszny 6 miesięcy przed włączeniem , znane przerzuty do mózgu.
6. Ciężka infekcja (np. dożylne antybiotyki, leki przeciwgrzybicze lub przeciwwirusowe) wystąpiły w ciągu 1 tygodnia przed rozpoczęciem leczenia lub gorączka niewiadomego pochodzenia > 38,5°C wystąpiła podczas badania przesiewowego/przed pierwszym podaniem.
7. Nadciśnienia nie można było dobrze kontrolować za pomocą leków przeciwnadciśnieniowych (niemowlęta > 100/60 mm Hg, dzieci w wieku przedszkolnym (< 6 lat) > 110 / 70 mm Hg, dzieci w wieku szkolnym (6-12 lat) > 120 / 80 mm Hg, młodzież i dorośli (> 18 lat) > 140 / 90 mmHg).
8. W ciągu 3 miesięcy przed leczeniem wystąpiły istotne kliniczne objawy krwawienia lub wyraźna tendencja do krwawień, takie jak krwawienie z przewodu pokarmowego, krwotoczny wrzód żołądka, wyjściowa krew utajona w kale + + i powyżej, zapalenie naczyń itp.; lub zakrzepica tętniczo-żylna w ciągu 6 miesięcy przed leczeniem, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijający napad niedokrwienny, krwotok mózgowy, zawał mózgu), zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna Długotrwałe leczenie przeciwzakrzepowe warfaryną lub heparyną lub długotrwałe leczenie przeciwpłytkowe (aspiryna ≥ 300 mg na dobę lub klopidogrel ≥ 75 mg na dobę).
9. Występowały czynne choroby serca, w tym zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dusznica bolesna itp. w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) była mniejsza niż 50%, a zaburzenia rytmu były słabo kontrolowane (w tym odstęp QTCF > 450 ms u mężczyzn i > 470 MS u kobiet).
10. Każdy inny nowotwór złośliwy został rozpoznany w ciągu 3 lat przed leczeniem.
11. Wiadomo, że jest uczulony na badany lek lub którąkolwiek z jego substancji pomocniczych.
12. Zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBsAg dodatni i HBV DNA ≥ 500 IU/ml), wirusowe zapalenie wątroby typu C (pozytywne przeciwciała HCV i HCV-RNA powyżej granicy wykrywalności metody analitycznej).
13. Pacjenci z dużym guzem, łatwym do pęknięcia i krwawienia, regresją guza, łatwym do krwawienia i innymi pacjentami wysokiego ryzyka.
14. W ocenie badacza współistniejące choroby (takie jak źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze, ciężka cukrzyca, choroby neurologiczne lub psychiczne itp.) lub jakiekolwiek inne stany, które poważnie zagrażają bezpieczeństwu badanego, mogą zafałszować wyniki badania lub wpłynąć na ukończenie badania.