Werkzaamheid en veiligheid van anlotinib, irinotecan en temozolomide bij de behandeling van refractair of recidiverend neuroblastoom bij kinderen: een open, eenarmige, single center, fase II klinische studie

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming werd ondertekend vóór opname;
2. Onder de 21 jaar, zowel mannen als vrouwen;
3. Patiënten met metastasen op afstand of lokaal gevorderd neuroblastoom die volgens de onderzoekers niet geschikt zijn voor chirurgische behandeling;
4. Volgens RECIST v1.1 werd ten minste één meetbare laesie beoordeeld met CT of MRI;
5. Patiënten die ten minste één chemotherapieregime (waaronder anthracycline) hebben gebruikt voor behandeling en die zijn beoordeeld als ziekteprogressie of ondraaglijk volgens RECIST 1.1;
6. PS-score: 0-1 (voor geamputeerden kan deze worden versoepeld tot 2); de verwachte overlevingstijd is meer dan 12 weken;
7. Minimaal 2 weken na de laatste biotherapie en 3 weken na de laatste chemotherapie;
8. Alle acute toxiciteitsreacties veroorzaakt door eerdere antitumortherapie of -chirurgie waren verminderd tot 0-1 niveau vóór de screeningperiode (volgens NCI CTCAE 5.0) of tot het niveau gespecificeerd door de opname-/uitsluitingscriteria (behalve de toxiciteit van alopecia, enz., waarvan door de onderzoekers werd aangenomen dat het geen veiligheidsrisico voor de proefpersonen inhield).

9. Adequate orgaan- en beenmergfuncties worden als volgt gedefinieerd:

   routinematig bloedonderzoek

   Aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1000/mm3 (1,0 × 109/l);

   Aantal bloedplaatjes (PLT) ≥ 70000 / mm3 (70 × 109 / L);

   Hemoglobine (HB) ≥ 7,5 g/dl (75 g/l);

   Bloed biochemie

   Serumcreatinine (CR) ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN) of creatinineklaring (cockroft Gault)

   Totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5 × ULN;

   Aspartaataminotransferase (AST) of alanine aminotransferase (ALT) niveau ≤ 2,5 x ULN, proefpersonen met levermetastasen moeten ≤ 5 x ULN zijn;

   Stollingsfunctie

   Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5, protrombinetijd (PT) en geactiveerde partiële tromboplastine

   (APTT) ≤1,5×ULN;

   urineonderzoek

   Urine-eiwit < 2 +; als urinair eiwit ≥ 2 +, 24-uurs urine eiwit kwantitatief display eiwit moet ≤ 1g zijn;

   Cardiale functie

   Doppler-echografie-evaluatie: linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ ondergrens van de normale waarde (50%)

10. Alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten voor en na 7 weken zwangerschap een adequate anticonceptiebehandeling krijgen.
11. De proefpersonen stemden vrijwillig of hun wettelijke voogden ermee in om deel te nemen aan de studie, met goede naleving en follow-up van veiligheid en overleving.

Uitsluitingscriteria:

1. Binnen 3 weken voor de behandeling de volgende behandeling gekregen:

   Radiotherapie, chirurgie, chemotherapie en moleculair gerichte therapie voor tumoren;

   Andere geneesmiddelen voor klinisch onderzoek;

   Levend verzwakt vaccin.

2. Patiënten die in de afgelopen 3 maanden gerichte anti-angiogene geneesmiddelen hebben gekregen, zoals apatinib, pazoparib, sunitinib, sorafenib, bevacizumab, imatinib, clotriminib, famitinib, alotinib, repaglinide, endostatine, enz.
3. Patiënten die eerder irinotecan of gecombineerd met temozolomide hebben gekregen voor progressie.
4. Chirurgie en/of radiotherapie voor solide tumoren waren gepland tijdens de studieperiode (ongeacht < 5% van het beenmerggebied).
5. Langdurige niet-genezende wonden, zweren of breuken, grote operatie 28 dagen voor opname of kleine operatie 7 dagen voor opname, bekende bloedingsneiging, voorgeschiedenis van trombose 3 maanden voor opname, cerebrovasculaire gebeurtenissen, abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie, abces in de buik 6 maanden voor opname , bekende hersenmetastasen.
6. Ernstige infectie (bijv. intraveneuze antibiotica, antischimmel- of antivirale middelen) optraden binnen 1 week voor de behandeling, of koorts van onbekende oorsprong > 38,5°C optrad tijdens de screening / voor de eerste toediening.
7. Hypertensie kon niet goed onder controle worden gehouden met antihypertensiva (zuigelingen > 100 / 60 mmHg, kleuters (< 6 jaar oud) > 110 / 70 mmHg, schoolgaande kinderen (6-12 jaar oud) > 120 / 80 mmHg, adolescentie en volwassenen (> 18 jaar) > 140 / 90 mmHg).
8. Er waren significante klinische bloedingssymptomen of duidelijke bloedingsneiging binnen 3 maanden vóór de behandeling, zoals gastro-intestinale bloeding, hemorragische maagzweer, basislijn fecaal occult bloed + + en hoger, vasculitis, enz.; of arterioveneuze trombosegebeurtenissen binnen 6 maanden vóór de behandeling, zoals cerebrovasculair accident (waaronder TIA, hersenbloeding, herseninfarct), diepe veneuze trombose en longembolie Langdurige antistollingstherapie met warfarine of heparine of langdurige plaatjesaggregatieremmers 300 mg/dag of clopidogrel ≥ 75 mg/dag) nodig is.
9. Er waren actieve hartaandoeningen, waaronder een hartinfarct, ernstige / onstabiele angina pectoris, enz. Binnen 6 maanden vóór de behandeling. De linkerventrikelejectiefractie (LVEF) was minder dan 50% en de aritmieën waren slecht onder controle (inclusief QTCF-interval > 450 ms bij mannen en > 470 MS bij vrouwen).
10. Elke andere kwaadaardige tumor werd binnen 3 jaar vóór de behandeling gediagnosticeerd.
11. Bekend als allergisch voor het onderzoeksgeneesmiddel of een van de hulpstoffen.
12. Humaan immunodeficiëntievirus (HIV) infectie, actieve hepatitis B (HBsAg positief en HBV DNA ≥ 500 IE/ml), hepatitis C (HCV antilichaam positief en HCV-RNA hoger dan de detectielimiet van de analysemethode).
13. De patiënten met een enorme tumor, gemakkelijk te barsten en bloeden, tumorregressie, gemakkelijk te leiden tot bloedingen en andere patiënten met een hoog risico.
14. Volgens het oordeel van de onderzoeker kunnen bijkomende ziekten (zoals slecht gecontroleerde hypertensie, ernstige diabetes, neurologische of psychische aandoeningen, enz.) of andere aandoeningen die de veiligheid van de proefpersoon ernstig in gevaar brengen, de resultaten van het onderzoek verwarren. of de afronding van de studie beïnvloeden.