Pembrolizumab 和 Lenvatinib 治疗晚期/转移性神经内分泌前列腺癌 (PLANE-PC)

纳入标准：

1. 在注册前发布个人健康信息的书面知情同意书和 HIPAA 授权。 注意：HIPAA 授权可能包含在知情同意中或单独获得。
2. 同意时年龄 ≥ 18 岁。
3. 注册日期前 7 天内东部肿瘤合作组 (ECOG) 的表现状态为 0 或 1。

4. 受试者患有经组织学证实的前列腺癌，具有转移的放射学证据和至少以下一项：

   • 基于组织样本的小细胞或 NEPC 形态学（由登记中心确定）。
   • 神经内分泌标记物（例如嗜铬粒蛋白和突触素）的 IHC 染色大于 50% 的前列腺癌。
   • 存在 PSA ≤ 5 的内脏转移或大体积疾病（> 4 个转移部位）。
   • 血清嗜铬粒蛋白 A 水平 ≥ 5× 正常值上限 (ULN) 和/或血清神经元特异性烯醇化酶 (NSE) ≥ 2× ULN。
   • 基因组测试中发现的 RBI 缺失或突变。
   • 转分化癌或低分化癌。

5. 受试者具有下表所定义的足够器官功能；在第 1 周期第 1 天之前的 10 天内获得所有筛选实验室。

   • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1500/mm3 无集落刺激因子支持
   • 血小板≥100,000/mm3
   • 血红蛋白 ≥ 9 g/dL。 根据需要允许输血。
   • 血清肌酐≤ 1.5 x ULN 或肌酐清除率 (CrCl) ≥ 30 mL/min。 对于肌酐清除率估计，应使用 Cockcroft 和 Gault 方程。
   • 对于总胆红素水平 >1.5 × ULN 的参与者，胆红素 ≤ 1.5 x 正常上限 (ULN) 或直接胆红素 ≤ULN。 对于已知患有吉尔伯特病的受试者，胆红素≤ 3.0 mg/dL
   • 如果没有肝脏受累，丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) ≤ 2.5 x ULN，或肝脏受累时≤ 5 和/或 ULN
   • 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT)、活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤1.5 × ULN，除非参与者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 aPTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内
   • 尿液试纸 < 2+ 尿蛋白
6. 男性参与者必须同意在治疗期间和研究治疗的最后一剂后至少 120 天内使用避孕措施，并且在此期间不要捐献精子。
7. 由主治医师确定的预计预期寿命至少为 6 个月。
8. 由登记医师或方案指定人员确定，受试者在整个研究期间理解和遵守研究程序的能力。

排除标准：

1. 既往接受过 VEGF-TKI、免疫检查点抑制剂、抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD L2 药物或针对另一种刺激性或共抑制性 T 细胞受体（例如 CTLA）的药物的治疗-4，OX 40，CD137）。
2. 注册前 3 周内接受过全身抗癌治疗，包括研究药物。 注：由于以前的治疗，参与者必须从所有 AE 中恢复到 ≤ 1 级或基线。 ≤ 2 级神经病变的参与者可能符合条件。 注意：如果参与者接受了大手术，他们必须在开始研究治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。
3. 接受过两种以上的转移性前列腺癌化疗方案。 允许先前使用雄激素受体轴靶向药物进行治疗，但需要在研究治疗前至少 2 周停止。 允许之前使用 Rad-223 或其他放射性药物进行治疗，但研究治疗应在最后一次给药后至少 4 周开始。
4. 与抗雄激素药物同时治疗。 注：LHRH 激动剂和 GNRH 拮抗剂可以继续使用。 应停用所有口服抗雄激素药物。
5. 在研究治疗开始后 2 周内接受过既往放疗。 参与者必须已从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，也没有患过放射性肺炎。 对于非 CNS 疾病的姑息性放疗（≤ 2 周的放疗）允许进行 1 周的清除。
6. 目前正在或已经参与研究药物的研究，或在研究治疗首次给药前 3 周内使用过研究设备。 注意：已进入调查研究后续阶段的参与者可以参加，只要在前一调查药物的最后一剂后 3 周即可。
7. 尽管采用了优化的抗高血压药物治疗方案，但血压仍未得到控制（收缩压 > 140 mmHg 或舒张压 > 90 mmHg）。
8. 外科手术后存在未愈合的伤口。
9. 已知的活动性 CNS 转移和/或癌性脑膜炎。 先前治疗过脑转移的参与者可以参加，前提是他们在放射学上稳定，即通过重复成像至少 4 周没有进展的证据（注意重复成像应在研究筛选期间进行），临床稳定且不需要类固醇治疗研究治疗药物首次给药前至少 14 天。
10. 在研究药物首次给药前 30 天内接种过活疫苗或减毒活疫苗。 允许使用已杀死的病毒。 在研究之前或期间的任何时间都允许使用所有 COVID-19 疫苗。
11. 显着的心血管损伤：大于纽约心脏协会 (NYHA) II 级的充血性心力衰竭病史、不稳定型心绞痛、心肌梗死或中风在研究药物首次给药后 6 个月内发生，或筛选时需要药物治疗的心律失常。
12. 出血或血栓性疾病或有严重出血风险的受试者。 肿瘤侵袭/浸润主要血管的程度（例如 应考虑颈动脉），因为乐伐替尼治疗后存在与肿瘤缩小/坏死相关的严重出血的潜在风险。
13. 在尿液试纸测试中蛋白尿 > 1+ 的受试者，除非用于定量评估的 24 小时尿液收集表明尿蛋白 <1 g/24 小时。
14. 免疫缺陷的诊断或正在接受慢性全身性类固醇治疗（每天服用超过 10 毫克强的松当量）或在研究药物首次给药前 7 天内接受任何其他形式的免疫抑制治疗。
15. 对派姆单抗和/或其任何赋形剂严重超敏反应（≥ 3 级）。
16. 对乐伐替尼和/或其任何赋形剂严重超敏反应（≥ 3 级）。
17. 在过去 2 年中需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。 允许肾上腺功能不全的替代类固醇或每日剂量相当于 10 毫克强的松
18. 需要类固醇的严重（非感染性）肺炎/间质性肺病史或目前患有肺炎/间质性肺病。
19. 活动性不受控制的感染。
20. 在过去 3 年内已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 注意：患有皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或原位癌（例如 不排除已接受潜在治愈性治疗的乳腺癌、原位宫颈癌）。 患有其他实体瘤且在入组前至少 2 年没有复发证据的受试者在与申办者-研究者讨论后可能有资格参加研究。
21. 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的已知病史。 注意：除非当地卫生当局强制要求，否则不需要进行 HIV 检测。
22. 乙型肝炎（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应性）或已知活动性丙型肝炎病毒（定义为检测到 HCV RNA [定性]）感染的已知病史。 注意：不需要进行乙型肝炎和丙型肝炎检测，除非临床病史表明这是可能的。
23. 已知的活动性结核病史（结核杆菌）。