Pembrolizumab y lenvatinib en cáncer de próstata neuroendocrino avanzado/metastásico (PLANE-PC)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito y autorización HIPAA para la divulgación de información de salud personal antes del registro. NOTA: La autorización de HIPAA puede incluirse en el consentimiento informado u obtenerse por separado.
2. Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento.
3. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 dentro de los 7 días anteriores a la fecha de registro.

4. El sujeto tiene cáncer de próstata histológicamente probado con evidencia radiológica de metástasis y al menos uno de los siguientes:

   • Morfología de células pequeñas o NEPC (determinada por el centro de inscripción) sobre la base de la muestra de tejido.
   • Adenocarcinoma de próstata con más del 50 % de tinción IHC para marcadores neuroendocrinos (p. ej., cromogranina y sinaptofisina).
   • Presencia de metástasis viscerales o enfermedad de alto volumen (> 4 sitios de metástasis) con un PSA de ≤ 5.
   • Nivel sérico de cromogranina A ≥ 5× límite superior de lo normal (ULN) y/o enolasa sérica específica de neuronas (NSE) ≥ 2× ULN.
   • Deleciones RBI o mutaciones observadas en las pruebas genómicas.
   • Carcinoma transdiferenciado o carcinoma pobremente diferenciado.

5. El sujeto tiene una función orgánica adecuada como se define en la siguiente tabla; todos los análisis de laboratorio se obtendrán dentro de los 10 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1.

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm3 sin soporte de factor estimulante de colonias
   • Plaquetas ≥ 100.000/mm3
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL. Las transfusiones están permitidas según sea necesario.
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 30 ml/min. Para la estimación del aclaramiento de creatinina, se debe utilizar la ecuación de Cockcroft y Gault.
   • Bilirrubina ≤ 1,5 x el límite superior de lo normal (LSN) O bilirrubina directa ≤ LSN para participantes con niveles de bilirrubina total >1,5 × LSN. Para sujetos con enfermedad de Gilbert conocida, bilirrubina ≤ 3,0 mg/dL
   • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x LSN si no hay compromiso hepático, o ≤ 5 y/o LSN con compromiso hepático
   • Índice normalizado internacional (INR) O tiempo de protrombina (PT), tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1,5 ​​× LSN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
   • Proteína en orina < 2+ por tira reactiva de orina
6. Un participante masculino debe aceptar el uso de métodos anticonceptivos durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período.
7. Esperanza de vida proyectada de al menos 6 meses según lo determine el médico tratante.
8. Según lo determine el médico de inscripción o la persona designada en el protocolo, la capacidad del sujeto para comprender y cumplir con los procedimientos del estudio durante todo el estudio.

Criterio de exclusión:

1. Recibió terapia previa con VEGF-TKI, inhibidor del punto de control inmunitario, un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o co-inhibidor (p. ej., CTLA -4, OX 40, CD137).
2. Recibió tratamiento anticanceroso sistémico previo, incluidos agentes en investigación, dentro de las 3 semanas anteriores al registro. NOTA: Los participantes deben haberse recuperado de todos los EA debidos a terapias previas hasta ≤ Grado 1 o al inicio. Los participantes con neuropatía de grado ≤ 2 pueden ser elegibles. NOTA: Si el participante recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio.
3. Recibió más de dos regímenes de quimioterapia previos para el cáncer de próstata metastásico. Se permite la terapia previa con agentes dirigidos al eje del receptor de andrógenos, pero debe suspenderse al menos 2 semanas antes de la terapia del estudio. Se permite la terapia previa con Rad-223 u otros radiofármacos, pero la terapia del estudio debe comenzar al menos 4 semanas después de la última dosis.
4. Tratamiento concurrente con medicamentos antiandrógenos. NOTA: Se pueden continuar los agonistas de LHRH y los antagonistas de GNRH. Todos los antiandrógenos orales deben suspenderse.
5. Recibió radioterapia previa dentro de las 2 semanas del inicio del tratamiento del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤ 2 semanas de radioterapia) para enfermedades que no pertenecen al SNC.
6. Participa actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. NOTA: Los participantes que hayan entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que hayan pasado 3 semanas después de la última dosis del agente de investigación anterior.
7. Presión arterial no controlada (PA sistólica >140 mmHg o PA diastólica >90 mmHg) a pesar de un régimen optimizado de medicación antihipertensiva.
8. Presencia de heridas que no cicatrizan después de procedimientos quirúrgicos.
9. Metástasis del SNC activas conocidas y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides para al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
10. Recibió una vacuna viva o una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Se permite la administración de virus muertos. Todas las vacunas COVID-19 están permitidas en cualquier momento antes o durante el estudio.
11. Deterioro cardiovascular significativo: antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva superior a la clase II de la New York Heart Association (NYHA), angina inestable, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, o arritmia cardíaca que requiere tratamiento médico en la selección.
12. Trastornos hemorrágicos o trombóticos o sujetos con riesgo de hemorragia grave. El grado de invasión/infiltración tumoral de los principales vasos sanguíneos (p. arteria carótida) debido al riesgo potencial de hemorragia grave asociada con la reducción/necrosis del tumor después del tratamiento con lenvatinib.
13. Sujetos con proteinuria > 1+ en la prueba de orina con tira reactiva, a menos que una recolección de orina de 24 horas para una evaluación cuantitativa indique que la proteína en la orina es < 1 g/24 horas.
14. Diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
15. Hipersensibilidad grave (≥ Grado 3) a pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes.
16. Hipersensibilidad grave (≥ Grado 3) a lenvatinib y/o a cualquiera de sus excipientes.
17. Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico. Se permiten esteroides de reemplazo para la insuficiencia suprarrenal o una dosis diaria equivalente a 10 mg de prednisona
18. Antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial grave (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.
19. Infección activa no controlada.
20. Neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 3 años. NOTA: Los participantes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ (p. carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino in situ) que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa no están excluidas. Los sujetos con otros tumores sólidos tratados de forma curativa y sin evidencia de recurrencia durante al menos 2 años antes de la inscripción pueden ser elegibles para el estudio después de discutirlo con el patrocinador-investigador.
21. Antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH). NOTA: No se requiere la prueba del VIH a menos que lo ordene una autoridad de salud local.
22. Antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] reactivo) o virus de hepatitis C activo conocido (definido como detección de ARN [cualitativo] del VHC). NOTA: No se requieren pruebas de hepatitis B y hepatitis C a menos que la historia clínica indique que esto es probable.
23. Antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis).