Pembrolizumabe e Lenvatinibe no Câncer de Próstata Neuroendócrino Avançado/Metastático (PLANE-PC)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito e autorização HIPAA para liberação de informações pessoais de saúde antes do registro. NOTA: A autorização HIPAA pode ser incluída no consentimento informado ou obtida separadamente.
2. Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento.
3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 dentro de 7 dias antes da data de registro.

4. O sujeito tem câncer de próstata comprovado histologicamente com evidência radiológica de metástases e pelo menos um dos seguintes:

   • Morfologia de células pequenas ou NEPC (determinada pelo centro de inscrição) com base na amostra de tecido.
   • Adenocarcinoma da próstata com mais de 50% de coloração IHC para marcadores neuroendócrinos (por exemplo, cromogranina e sinaptofisina).
   • Presença de metástases viscerais ou doença de grande volume (> 4 locais de metástases) com PSA ≤ 5.
   • Nível sérico de cromogranina A ≥ 5× limite superior do normal (LSN) e/ou enolase específica do neurônio sérico (NSE) ≥ 2× LSN.
   • Deleções ou mutações RBI observadas em testes genômicos.
   • Carcinoma transdiferenciado ou carcinoma pouco diferenciado.

5. O sujeito tem função de órgão adequada, conforme definido na tabela abaixo; todos os laboratórios de triagem devem ser obtidos dentro de 10 dias antes do Ciclo 1, Dia 1.

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/mm3 sem suporte de fator estimulante de colônia
   • Plaquetas ≥ 100.000/mm3
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL. As transfusões são permitidas conforme necessário.
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina (CrCl) ≥ 30 mL/min. Para estimar o clearance de creatinina, a equação de Cockcroft e Gault deve ser usada.
   • Bilirrubina ≤ 1,5 x o limite superior do normal (LSN) OU bilirrubina direta ≤ LSN para participantes com níveis de bilirrubina total >1,5 × LSN. Para indivíduos com doença de Gilbert conhecida, bilirrubina ≤ 3,0 mg/dL
   • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x LSN se não houver envolvimento hepático ou ≤ 5 e/ou LSN com envolvimento hepático
   • Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT), tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
   • Proteína na urina < 2+ por vareta de urina
6. Um participante do sexo masculino deve concordar em usar contracepção durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias após a última dose do tratamento do estudo e abster-se de doar esperma durante esse período.
7. Expectativa de vida projetada de pelo menos 6 meses, conforme determinado pelo médico assistente.
8. Conforme determinado pelo médico inscrito ou designado pelo protocolo, a capacidade do sujeito de entender e cumprir os procedimentos do estudo durante toda a duração do estudo.

Critério de exclusão:

1. Recebeu terapia anterior com VEGF-TKI, inibidor de checkpoint imunológico, um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti PD L2 ou com um agente direcionado a outro receptor de células T estimulador ou co-inibitório (por exemplo, CTLA -4, OX 40, CD137).
2. Recebeu terapia anti-câncer sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação, dentro de 3 semanas antes do registro. OBSERVAÇÃO: Os participantes devem ter se recuperado de todos os EAs devido a terapias anteriores para ≤ Grau 1 ou linha de base. Os participantes com neuropatia de grau ≤ 2 podem ser elegíveis. NOTA: Se o participante recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo.
3. Recebeu mais de dois regimes de quimioterapia anteriores para câncer de próstata metastático. A terapia anterior com agentes direcionados ao eixo do receptor de andrógeno é permitida, mas precisa ser descontinuada pelo menos 2 semanas antes da terapia do estudo. A terapia prévia com Rad-223 ou outros radiofármacos é permitida, mas a terapia em estudo deve ser iniciada pelo menos 4 semanas após a última dose.
4. Tratamento concomitante com medicamentos antiandrogênicos. NOTA: Os agonistas de LHRH e os antagonistas de GNRH podem ser continuados. Todos os antiandrógenos orais devem ser descontinuados.
5. Recebeu radioterapia prévia dentro de 2 semanas do início do tratamento do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (≤ 2 semanas de radioterapia) para doenças não relacionadas ao SNC.
6. Atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental dentro de 3 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. OBSERVAÇÃO: Os participantes que entraram na fase de acompanhamento de um estudo experimental podem participar desde que tenham se passado 3 semanas após a última dose do agente experimental anterior.
7. Pressão arterial não controlada (PA sistólica >140 mmHg ou PA diastólica >90 mmHg) apesar de um regime otimizado de medicação anti-hipertensiva.
8. Presença de feridas que não cicatrizam após procedimentos cirúrgicos.
9. Metástases SNC ativas conhecidas e/ou meningite carcinomatosa. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagem (observe que a repetição de imagem deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estável e sem necessidade de tratamento com esteroides para pelo menos 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
10. Recebeu uma vacina viva ou vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. A administração de vírus mortos é permitida. Todas as vacinas COVID-19 são permitidas a qualquer momento antes ou durante o estudo.
11. Insuficiência cardiovascular significativa: histórico de insuficiência cardíaca congestiva superior à classe II da New York Heart Association (NYHA), angina instável, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral dentro de 6 meses após a primeira dose do medicamento em estudo ou arritmia cardíaca que requer tratamento médico na triagem.
12. Distúrbios hemorrágicos ou trombóticos ou indivíduos em risco de hemorragia grave. O grau de invasão/infiltração tumoral dos principais vasos sanguíneos (p. artéria carótida) deve ser considerada devido ao risco potencial de hemorragia grave associada ao encolhimento/necrose do tumor após a terapia com lenvatinibe.
13. Indivíduos com proteinúria > 1+ no teste de vareta de urina, a menos que uma coleta de urina de 24 horas para avaliação quantitativa indique que a proteína na urina é <1 g/24 horas.
14. Diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo.
15. Hipersensibilidade grave (≥ Grau 3) ao pembrolizumab e/ou a qualquer um dos seus excipientes.
16. Hipersensibilidade grave (≥ Grau 3) ao lenvatinib e/ou a qualquer um dos seus excipientes.
17. Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico. Esteroides de reposição para insuficiência adrenal ou dose diária equivalente a 10 mg de prednisona são permitidos
18. História de pneumonite/doença pulmonar intersticial grave (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia/doença pulmonar intersticial atual.
19. Infecção ativa descontrolada.
20. Malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos 3 anos. NOTA: Participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ (p. carcinoma de mama, câncer cervical in situ) que foram submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos. Indivíduos com outros tumores sólidos tratados de forma curativa e sem evidência de recorrência por pelo menos 2 anos antes da inscrição podem ser elegíveis para estudo após discussão com o patrocinador-investigador.
21. História conhecida de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV). NOTA: O teste de HIV não é necessário, a menos que seja exigido por uma autoridade de saúde local.
22. História conhecida de hepatite B (definida como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou infecção ativa conhecida do vírus da hepatite C (definida como HCV RNA [qualitativo] detectado). NOTA: O teste de hepatite B e hepatite C não é necessário, a menos que a história clínica indique que isso é provável.
23. História conhecida de TB ativa (Bacillus Tuberculosis).