Pembrolizumab und Lenvatinib bei fortgeschrittenem/metastasiertem neuroendokrinem Prostatakrebs (PLANE-PC)

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung und HIPAA-Genehmigung zur Freigabe persönlicher Gesundheitsinformationen vor der Registrierung. HINWEIS: Die HIPAA-Genehmigung kann in die Einverständniserklärung aufgenommen oder separat eingeholt werden.
2. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung.
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 innerhalb von 7 Tagen vor dem Datum der Registrierung.

4. Das Subjekt hat histologisch nachgewiesenen Prostatakrebs mit radiologischem Nachweis von Metastasen und mindestens einem der folgenden:

   • Kleinzellige oder NEPC-Morphologie (bestimmt durch das Aufnahmezentrum) auf der Grundlage einer Gewebeprobe.
   • Prostata-Adenokarzinom mit mehr als 50 % IHC-Färbung für neuroendokrine Marker (z. B. Chromogranin und Synaptophysin).
   • Vorhandensein von viszeralen Metastasen oder hochvolumiger Erkrankung (> 4 Metastasenstellen) mit einem PSA von ≤ 5.
   • Serum-Chromogranin-A-Spiegel ≥ 5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) und/oder Serum-Neuronen-spezifische Enolase (NSE) ≥ 2 × ULN.
   • RBI-Deletionen oder -Mutationen, die bei Genomtests festgestellt wurden.
   • Transdifferenziertes Karzinom oder schlecht differenziertes Karzinom.

5. Das Subjekt hat eine angemessene Organfunktion, wie in der folgenden Tabelle definiert; alle Screening-Labore müssen innerhalb von 10 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1 erhalten werden.

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/mm3 ohne Unterstützung des Kolonie-stimulierenden Faktors
   • Blutplättchen ≥ 100.000/mm3
   • Hämoglobin ≥ 9 g/dl. Transfusionen sind nach Bedarf erlaubt.
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 30 ml/min. Zur Schätzung der Kreatinin-Clearance sollte die Gleichung von Cockcroft und Gault verwendet werden.
   • Bilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 x ULN. Bei Probanden mit bekannter Gilbert-Krankheit, Bilirubin ≤ 3,0 mg/dL
   • Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN ohne Leberbeteiligung oder ≤ 5 und/oder ULN mit Leberbeteiligung
   • International normalisiertes Verhältnis (INR) ODER Prothrombinzeit (PT), aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt
   • Urinprotein < 2+ durch Urinteststreifen
6. Ein männlicher Teilnehmer muss der Anwendung von Verhütungsmitteln während des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zustimmen und während dieses Zeitraums auf eine Samenspende verzichten.
7. Voraussichtliche Lebenserwartung von mindestens 6 Monaten, wie vom behandelnden Arzt festgelegt.
8. Wie vom einschreibenden Arzt oder Protokollbeauftragten bestimmt, Fähigkeit des Probanden, die Studienverfahren für die gesamte Dauer der Studie zu verstehen und einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Therapie mit VEGF-TKI, Immun-Checkpoint-Inhibitor, einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel oder mit einem Mittel, das auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor (z. B. CTLA) gerichtet ist -4, OX40, CD137).
2. Erhaltene vorherige systemische Krebstherapie einschließlich Prüfsubstanzen innerhalb von 3 Wochen vor der Registrierung. HINWEIS: Die Teilnehmer müssen sich von allen UE aufgrund früherer Therapien auf ≤ Grad 1 oder Ausgangswert erholt haben. Teilnehmer mit einer Neuropathie ≤ Grad 2 können teilnahmeberechtigt sein. HINWEIS: Wenn sich der Teilnehmer einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Studienbehandlung angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
3. Hat mehr als zwei vorherige Chemotherapieschemata für metastasierten Prostatakrebs erhalten. Eine vorherige Therapie mit auf die Androgenrezeptorachse gerichteten Wirkstoffen ist zulässig, muss jedoch mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studientherapie abgesetzt werden. Eine vorherige Therapie mit Rad-223 oder anderen Radiopharmaka ist erlaubt, aber die Studientherapie sollte mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis begonnen werden.
4. Gleichzeitige Behandlung mit Antiandrogen-Medikamenten. HINWEIS: LHRH-Agonisten und GNRH-Antagonisten können fortgesetzt werden. Alle oralen Antiandrogene sollten abgesetzt werden.
5. Erhaltene vorherige Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Bei palliativer Bestrahlung (≤ 2 Wochen Strahlentherapie) bei Nicht-ZNS-Erkrankungen ist eine einwöchige Auswaschung zulässig.
6. Derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilnehmen oder teilgenommen haben oder innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung ein Prüfgerät verwendet haben. HINWEIS: Teilnehmer, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, solange es 3 Wochen nach der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats vergangen ist.
7. Unkontrollierter Blutdruck (systolischer Blutdruck > 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg) trotz optimierter antihypertensiver Medikation.
8. Vorhandensein von nicht heilenden Wunden nach chirurgischen Eingriffen.
9. Bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Teilnehmer mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. ohne Nachweis einer Progression für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studien-Screenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil und ohne Notwendigkeit einer Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
10. Erhalten eines Lebendimpfstoffs oder eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Die Verabreichung abgetöteter Viren ist erlaubt. Alle COVID-19-Impfstoffe sind jederzeit vor oder während der Studie erlaubt.
11. Signifikante kardiovaskuläre Beeinträchtigung: Vorgeschichte von dekompensierter Herzinsuffizienz größer als Klasse II der New York Heart Association (NYHA), instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments oder Herzrhythmusstörungen, die eine medizinische Behandlung beim Screening erfordern.
12. Blutungen oder thrombotische Störungen oder Patienten mit einem Risiko für schwere Blutungen. Der Grad der Tumorinvasion/Infiltration großer Blutgefäße (z. Halsschlagader) sollte aufgrund des potenziellen Risikos schwerer Blutungen im Zusammenhang mit einer Tumorschrumpfung/-nekrose nach einer Lenvatinib-Therapie in Betracht gezogen werden.
13. Probanden mit > 1+ Proteinurie bei Urintests mit Teststreifen, es sei denn, eine 24-Stunden-Urinsammlung zur quantitativen Bewertung zeigt, dass das Urinprotein < 1 g/24 Stunden beträgt.
14. Diagnose einer Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
15. Schwere Überempfindlichkeit (≥ Grad 3) gegen Pembrolizumab und/oder einen seiner sonstigen Bestandteile.
16. Schwere Überempfindlichkeit (≥ Grad 3) gegen Lenvatinib und/oder einen seiner sonstigen Bestandteile.
17. Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen. Ersatzsteroide bei Nebenniereninsuffizienz oder eine Tagesdosis von 10 mg Prednison sind erlaubt
18. Vorgeschichte einer schweren (nicht infektiösen) Pneumonitis/interstitiellen Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder eine aktuelle Pneumonitis/interstitielle Lungenerkrankung.
19. Aktive unkontrollierte Infektion.
20. Bekannte zusätzliche maligne Erkrankung, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 3 Jahre eine aktive Behandlung erforderte. HINWEIS: Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ (z. Mammakarzinom, Gebärmutterhalskrebs in situ), die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, sind nicht ausgeschlossen. Patienten mit anderen soliden Tumoren, die mindestens 2 Jahre vor der Aufnahme kurativ und ohne Nachweis eines Rezidivs behandelt wurden, können nach Rücksprache mit dem Sponsor-Prüfarzt für die Studie in Frage kommen.
21. Bekannte Geschichte des Human Immunodeficiency Virus (HIV). HINWEIS: HIV-Tests sind nicht erforderlich, es sei denn, dies wird von einer örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.
22. Bekannte Hepatitis-B-Infektion in der Vorgeschichte (definiert als reaktives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder bekannte aktive Hepatitis-C-Virusinfektion (definiert als HCV-RNA [qualitativ] nachgewiesen). HINWEIS: Hepatitis-B- und Hepatitis-C-Tests sind nicht erforderlich, es sei denn, die klinische Vorgeschichte deutet darauf hin, dass dies wahrscheinlich ist.
23. Bekannte Geschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis).