Pembrolizumab e Lenvatinib nel carcinoma prostatico neuroendocrino avanzato/metastatico (PLANE-PC)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto e autorizzazione HIPAA per il rilascio di informazioni sanitarie personali prima della registrazione. NOTA: L'autorizzazione HIPAA può essere inclusa nel consenso informato o ottenuta separatamente.
2. Età ≥ 18 anni al momento del consenso.
3. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1 entro 7 giorni prima della data di registrazione.

4. - Il soggetto ha un cancro alla prostata istologicamente provato con evidenza radiologica di metastasi e almeno uno dei seguenti:

   • Morfologia a piccole cellule o NEPC (determinata dal centro di arruolamento) sulla base del campione di tessuto.
   • Adenocarcinoma prostatico con colorazione IHC superiore al 50% per marcatori neuroendocrini (ad es. Cromogranina e sinaptofisina).
   • Presenza di metastasi viscerali o malattia ad alto volume (> 4 siti di metastasi) con un PSA di ≤ 5.
   • Livello sierico di cromogranina A ≥ 5 × limite superiore della norma (ULN) e/o enolasi sierica neurone specifica (NSE) ≥ 2 × ULN.
   • Delezioni o mutazioni RBI rilevate nei test genomici.
   • Carcinoma transdifferenziato o carcinoma scarsamente differenziato.

5. Il soggetto ha una funzione organica adeguata come definito nella tabella sottostante; tutti i laboratori di screening devono essere ottenuti entro 10 giorni prima del Ciclo 1 Giorno 1.

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3 senza supporto del fattore stimolante le colonie
   • Piastrine ≥ 100.000/mm3
   • Emoglobina ≥ 9 g/dL. Le trasfusioni sono consentite secondo necessità.
   • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 30 ml/min. Per la stima della clearance della creatinina, deve essere utilizzata l'equazione di Cockcroft e Gault.
   • Bilirubina ≤ 1,5 x il limite superiore della norma (ULN) OPPURE bilirubina diretta ≤ ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale > 1,5 × ULN. Per i soggetti con malattia di Gilbert nota, bilirubina ≤ 3,0 mg/dL
   • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x ULN in assenza di coinvolgimento epatico o ≤ 5 e/o ULN con coinvolgimento epatico
   • Rapporto internazionale normalizzato (INR) O tempo di protrombina (PT), tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
   • Proteine ​​urinarie < 2+ tramite stick urinario
6. Un partecipante maschio deve acconsentire all'uso della contraccezione durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio e astenersi dal donare sperma durante questo periodo.
7. Aspettativa di vita prevista di almeno 6 mesi determinata dal medico curante.
8. Come determinato dal medico arruolante o dal designato del protocollo, capacità del soggetto di comprendere e rispettare le procedure dello studio per l'intera durata dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Ricevuta una precedente terapia con VEGF-TKI, inibitore del checkpoint immunitario, un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD L2 o con un agente diretto a un altro recettore stimolatore o co-inibitore delle cellule T (p. es., CTLA -4, BUE 40, CD137).
2. Ricevuta una precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali entro 3 settimane prima della registrazione. NOTA: i partecipanti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi dovuti a terapie precedenti fino a ≤ Grado 1 o al basale. I partecipanti con neuropatia di grado ≤ 2 possono essere idonei. NOTA: se il partecipante ha ricevuto un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare il trattamento in studio.
3. Ha ricevuto più di due precedenti regimi chemioterapici per carcinoma prostatico metastatico. È consentita una precedente terapia con agenti mirati all'asse del recettore degli androgeni, ma deve essere interrotta almeno 2 settimane prima della terapia in studio. È consentita una precedente terapia con Rad-223 o altri radiofarmaci, ma la terapia in studio deve essere iniziata almeno 4 settimane dopo l'ultima dose.
4. Trattamento concomitante con farmaci anti-androgeni. NOTA: gli agonisti dell'LHRH e gli antagonisti del GNRH possono essere continuati. Tutti gli antiandrogeni orali devono essere interrotti.
5. - Ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤ 2 settimane di radioterapia) a malattie diverse dal sistema nervoso centrale.
6. Attualmente partecipa o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 3 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. NOTA: i partecipanti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse 3 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale.
7. Pressione arteriosa incontrollata (PA sistolica > 140 mmHg o PA diastolica > 90 mmHg) nonostante un regime ottimizzato di farmaci antipertensivi.
8. Presenza di ferite non cicatrizzanti dopo interventi chirurgici.
9. Metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
10. - Ricevuto un vaccino vivo o un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. È consentita la somministrazione di virus uccisi. Tutti i vaccini COVID-19 sono consentiti in qualsiasi momento prima o durante lo studio.
11. Compromissione cardiovascolare significativa: storia di insufficienza cardiaca congestizia superiore alla Classe II della New York Heart Association (NYHA), angina instabile, infarto del miocardio o ictus entro 6 mesi dalla prima dose del farmaco in studio o aritmia cardiaca che richieda trattamento medico allo Screening.
12. Disturbi emorragici o trombotici o soggetti a rischio di grave emorragia. Il grado di invasione/infiltrazione tumorale dei principali vasi sanguigni (ad es. arteria carotidea) a causa del potenziale rischio di grave emorragia associata a riduzione/necrosi tumorale in seguito alla terapia con lenvatinib.
13. - Soggetti con proteinuria > 1+ al test del dipstick delle urine a meno che una raccolta delle urine delle 24 ore per la valutazione quantitativa indichi che la proteina delle urine è <1 g/24 ore.
14. - Diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (a dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
15. Grave ipersensibilità (≥ Grado 3) a pembrolizumab e/o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
16. Grave ipersensibilità (≥ Grado 3) a lenvatinib e/o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
17. Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico. Sono consentiti steroidi sostitutivi per l'insufficienza surrenalica o una dose giornaliera equivalente di 10 mg di prednisone
18. Storia di polmonite grave (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o ha polmonite in corso/malattia polmonare interstiziale.
19. Infezione attiva incontrollata.
20. Malignità aggiuntiva nota che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni. NOTA: i partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ (ad es. carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ) che hanno subito una terapia potenzialmente curativa non sono escluse. I soggetti con altri tumori solidi trattati in modo curativo e senza evidenza di recidiva per almeno 2 anni prima dell'arruolamento possono essere ammessi allo studio dopo discussione con lo sponsor-ricercatore.
21. Storia nota del virus dell'immunodeficienza umana (HIV). NOTA: il test HIV non è richiesto a meno che non sia richiesto da un'autorità sanitaria locale.
22. Anamnesi nota di infezione da virus dell'epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o virus dell'epatite C attivo noto (definito come HCV RNA [qualitativo] rilevato). NOTA: il test per l'epatite B e l'epatite C non è richiesto a meno che l'anamnesi clinica non indichi che ciò è probabile.
23. Storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis).