SBRT + Atezolizumab + 贝伐珠单抗治疗可切除 HCC

纳入标准：

• 参与者必须诊断为局限于肝脏的肝细胞癌，没有大血管侵犯的影像学证据，并且被认为可以通过手术切除。 可以通过放射照相获得诊断（即 有 LiRADS 或 OPTN 5 类肝脏病变）或通过核心活检或细胞学标本的组织学诊断。 放射学评估应在入组前约 30 天内进行。
• 参与者必须患有可测量的疾病，定义为至少一个病灶可以在至少一个维度（非淋巴结病灶记录的最长直径和淋巴结病灶的短轴）通过 ≥ 20 毫米（≥ 2 厘米）准确测量胸部 X 光检查或通过临床检查通过 CT 扫描、MRI 或卡尺检查≥10 毫米（≥1 厘米）。 参见第 12 节（效果测量）以评估可测量疾病。
• 参与者必须具有 Child-Pugh A 肝功能（见附录 A）。
• 不允许针对指示性肝细胞癌病变的既往治疗
• 签署知情同意书时年龄≥18岁。
• ECOG 体能状态 ≤ 1（Karnofsky ≥60%，见附录 B）。

• 参与者必须具有如下定义的足够的器官和骨髓功能：

  • 白细胞≥3,000/mcL
  • 中性粒细胞绝对计数≥1,500/mcL
  • 血小板≥100,000/mcL
  • 总胆红素 ≤ 2 × 机构正常上限 (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × 机构 ULN
  • 肌酐≤ 1.5 × 机构 ULN 或
  • 估计肾小球滤过率 (GFR) ≥50 mL/min/1.73 m2（根据 Cockcroft-Gault 公式）
• 在 6 个月内接受有效抗逆转录病毒治疗且病毒载量检测不到的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染者有资格参加本试验。

• 通过 HBV 和 HCV 筛查试验确认的肝炎病毒学状态记录

  • 对于活动性 HBV 患者：筛选期间 HBV DNA <500 IU/mL，在随机分组前至少 14 天开始抗 HBV 治疗，并愿意在研究期间继续抗 HBV 治疗（根据当地护理标准；例如，恩替卡韦)
  • HCV 患者，无论是感染已解决（通过可检测抗体和阴性病毒载量证明）或慢性感染（通过可检测到 HCV RNA 证明），都符合条件。
• 既往或并发恶性肿瘤的参与者，其自然史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估，有资格参加本试验。
• 已知有心脏病病史或当前症状，或有心脏毒性药物治疗史的参与者，应使用纽约心脏协会功能分类对心脏功能进行临床风险评估。 要获得此试验的资格，参与者应达到 2B 级或更高级别。
• 放疗和 atezolizumab 联合贝伐珠单抗对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前和参与研究期间放弃性交或使用适当的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 在本方案中接受治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及阿特珠单抗和贝伐珠单抗给药完成后 3 个月内采取充分的避孕措施。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。

排除标准：

• 已知的纤维板层 HCC、肉瘤样 HCC 或混合/双表型胆管癌-HCC。
• 转移到淋巴结或其他肝外部位的影像学证据。
• 肝性脑病、中度或重度腹水史。
• HBV 和 HCV 合并感染。 有 HCV 感染史但通过 PCR 检测 HCV RNA 为阴性的患者将被视为未感染 HCV。
• 未经治疗或未完全治疗的食管和/或胃静脉曲张出血或出血风险高到报名。 在开始研究治疗之前的 6 个月内接受过 EGD 的患者不需要重复该程序。
• 研究治疗开始前 6 个月内因食管和/或胃静脉曲张引起的既往出血事件
• 高血压控制不当，定义为收缩压 (BP) <150 mmHg 和/或舒张压 < 100 mmHg（两次或多次测量至少三个读数的平均值）。 允许进行抗高血压治疗以达到这些参数。
• 高血压危象或高血压脑病史。
• 研究治疗开始前 6 个月内发生重大血管疾病（例如，需要手术修复的主动脉瘤或近期外周动脉血栓形成）
• 研究治疗开始前 1 个月内有咯血史（每次发作 > 2.5 mL 鲜红色血液）
• 出血素质或明显凝血障碍的证据（在没有治疗性抗凝的情况下）
• 当前或近期（开始研究治疗前 < 10 天）使用全剂量口服或肠胃外抗凝剂或溶栓剂用于治疗（相对于预防）目的。 允许为静脉通路装置的通畅进行预防性抗凝，前提是该药物的活性导致 INR < 1.5 x ULN 并且 aPPT 在研究治疗开始前 14 天内处于正常范围内。 对于预防性使用抗凝剂或溶栓疗法，可以使用当地标签上描述的批准剂量。
• 当前或最近（开始研究治疗前 < 10 天）使用阿司匹林（> 325 mg/天）或使用氯吡格雷、双嘧啶、噻氯匹定或西洛他唑治疗。
• 正在接受任何其他研究药物的参与者。
• 在研究全身治疗开始前 3 天内进行核心活检或其他小手术，不包括放置血管通路装置。
• 研究治疗开始前 6 个月内有腹部或气管食管瘘、胃肠道 (GI) 穿孔或腹腔内脓肿的病史。
• 肠梗阻史和/或胃肠道梗阻的临床体征或症状，包括与潜在疾病相关的亚闭塞或闭塞综合征，或在开始研究全身治疗之前需要常规肠外水化、肠外营养或管饲。 如果患者接受了根治性（手术）治疗以缓解症状，则在初次诊断时具有亚闭塞性或闭塞性综合征的体征或症状或肠梗阻的患者可以入组。
• 腹部游离气体的证据不能用穿刺术或其他最近的外科手术或介入手术来解释。
• 严重、未愈合或开裂的伤口、活动性溃疡或未经治疗的骨折。
• 2 级蛋白尿，如试纸尿液分析的 2+ 蛋白质和 24 小时尿液收集的 1.0 g 蛋白质所示。 所有在筛选时试纸尿液分析显示 2+ 蛋白质的患者都必须进行 24 小时尿液收集以获取蛋白质。 在试纸尿液分析中具有 2+ 蛋白质的患者有资格参加该研究。
• 除了 vp1 癌栓患者（受累到门静脉二级分支的远端）外，不得入组有门静脉血管侵犯的患者。
• 研究治疗开始前 6 个月内有腹腔内炎症过程的病史，包括但不限于：消化性溃疡病、憩室炎或结肠炎。
• 研究治疗开始前 28 天内进行过重大外科手术、开放式活检或重大外伤；在开始研究治疗之前 60 天内进行过腹部手术、腹部干预或严重的腹部外伤。
• 使用非甾体类抗炎药 (NSAID) 进行长期日常治疗。 允许偶尔使用非甾体抗炎药来缓解头痛或发烧等疾病的症状。

• 自身免疫性疾病或免疫缺陷的活动或病史，包括但不限于：重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、舍格伦综合征、格林-巴利综合征、或多发性硬化症。 有自身免疫相关甲状腺功能减退病史且正在接受甲状腺替代激素治疗的患者符合本研究的条件。 I 型糖尿病患者有资格参加这项研究。 患有湿疹、牛皮癣、慢性单纯性苔藓或具有皮肤病学表现（例如 患有银屑病关节炎的患者被排除在外）如果满足以下所有条件，则有资格参加研究：

  • 皮疹必须覆盖 <10% 的体表面积
  • 疾病在基线得到很好的控制，只需要低效的外用皮质类固醇。
  • 在过去 12 个月内，需要补骨脂素加紫外线 A 辐射、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的基础病症未发生或急性恶化。
• 特发性肺纤维化病史、机化性肺炎（例如 闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎或特发性肺炎，或胸部计算机断层扫描 (CT) 扫描显示活动性肺炎的证据。
• 活动性结核病 (TB) 由阳性纯化蛋白衍生物 (PPD) 皮肤试验或 TB 血液试验证明，并在开始研究治疗前 3 个月内由阳性胸片证实。 PPD 皮肤试验或 TB 血液试验呈阳性而胸片呈阴性的患者可能有资格参加该研究。
• 研究治疗开始前 3 个月内患有重大心血管疾病（例如纽约心脏协会 II 级或更严重的心脏病、心肌梗塞或脑血管意外）、不稳定心律失常或不稳定心绞痛。
• 在研究治疗开始前 4 周内进行除诊断以外的重大外科手术，或预计在研究期间需要进行重大外科手术。
• 筛查前 5 年内有 HCC 以外的恶性肿瘤病史，但转移或死亡风险可忽略不计的恶性肿瘤除外（例如，5 年 OS 率>90%），例如经过充分治疗的宫颈原位癌，非黑色素瘤皮肤癌、局限性前列腺癌、原位导管癌或 I 期子宫癌。
• 开始研究治疗前 4 周内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院。 在研究治疗开始前 2 周内接受治疗性口服或静脉注射抗生素治疗。 接受预防性抗生素治疗（例如，预防尿路感染或慢性阻塞性肺病恶化）的患者有资格参加该研究。
• 任何其他疾病、代谢功能障碍、体格检查结果或临床实验室发现禁忌使用研究药物，可能影响结果的解释，或可能使患者处于治疗并发症的高风险中。
• 既往接受过同种异体干细胞或实体器官移植或在肝移植等候名单上。
• 怀孕或哺乳，或打算在研究期间怀孕。 有生育能力的女性必须在开始研究治疗前 14 天内的血清妊娠试验结果为阴性。 这种排除的理由是免疫检查点抑制剂对发育中胎儿的未知毒性以及血管内皮生长因子抑制剂（如贝伐珠单抗）治疗带来的已知胎盘风险。
• 在研究治疗开始前 4 周内接受过减毒活疫苗治疗，或在阿替利珠单抗治疗期间或阿替利珠单抗最后一次给药后 5 个月内预期需要此类疫苗。
• 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏反应史。
• 已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或重组人抗体过敏。
• 已知对任何研究药物或其任何赋形剂过敏或超敏反应。
• 在开始研究治疗之前的 4 周或 5 个药物消除半衰期（以较长者为准）内使用全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素和白细胞介素 2 [IL-2]）进行治疗。

• 在研究治疗开始前 2 周内接受全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗 TNF-α 药物），或预计在研究治疗期间需要全身免疫抑制药物治疗研究治疗，以下情况除外：

  • 接受过急性、低剂量全身免疫抑制药物或一次性脉冲剂量全身免疫抑制药物（例如，48 小时皮质类固醇治疗造影剂过敏）的患者在获得医学监测确认后有资格参加研究。
  • 接受盐皮质激素（例如氟氢可的松）、治疗慢性阻塞性肺病 (COPD) 或哮喘的皮质类固醇，或治疗体位性低血压或肾上腺功能不全的低剂量皮质类固醇的患者有资格参加该研究。
• 由于本研究旨在仅招募可切除（具有治愈目的）的肝细胞癌受试者，因此排除了脑（或其他远处部位）转移的患者。
• 患有无法控制的并发疾病的参与者。
• 患有精神疾病/社交情况会限制对研究要求的遵守的参与者。