SBRT + Atezolizumabe + Bevacizumabe em CHC ressecável

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter um diagnóstico de carcinoma hepatocelular localizado no fígado, sem evidência radiográfica de invasão macrovascular e considerado ressecável cirurgicamente. O diagnóstico pode ser obtido radiograficamente (i.e. tendo uma lesão hepática LiRADS ou OPTN categoria 5) ou por diagnóstico histológico de uma biópsia central ou amostra de citologia. A avaliação radiográfica deve ocorrer em aproximadamente 30 dias antes da inscrição.
• Os participantes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como ≥20 mm (≥2 cm) por radiografia de tórax ou como ≥10 mm (≥1 cm) com tomografia computadorizada, ressonância magnética ou paquímetro por exame clínico. Consulte a Seção 12 (Medição do efeito) para a avaliação da doença mensurável.
• Os participantes devem ter função hepática Child-Pugh A (consulte o Apêndice A).
• Nenhuma terapia prévia dirigida contra a lesão índice de carcinoma hepatocelular é permitida
• Idade ≥18 anos no momento da assinatura do documento de consentimento informado.
• Status de desempenho ECOG ≤ 1 (Karnofsky ≥60%, consulte o Apêndice B).

• Os participantes devem ter função adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • leucócitos ≥3.000/mcL
  • contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/mcL
  • plaquetas ≥100.000/mcL
  • bilirrubina total ≤ 2 × limite superior institucional do normal (LSN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × LSN institucional
  • creatinina ≤ 1,5 × LSN institucional OU
  • taxa de filtração glomerular estimada (TFG) ≥50 mL/min/1,73 m2 (de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault)
• Participantes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável em 6 meses são elegíveis para este estudo.

• Status virológico documentado da hepatite, confirmado por testes de triagem para HBV e HCV

  • Para pacientes com HBV ativo: HBV DNA <500 UI/mL durante a triagem, início do tratamento anti-HBV pelo menos 14 dias antes da randomização e disposição para continuar o tratamento anti-HBV durante o estudo (de acordo com o padrão local de tratamento; por exemplo, entecavir )
  • Pacientes com HCV, com infecção resolvida (conforme evidenciado por anticorpos detectáveis ​​e carga viral negativa) ou infecção crônica (conforme evidenciado por RNA do HCV detectável), são elegíveis.
• Os participantes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo.
• Os participantes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca usando a classificação funcional da New York Heart Association. Para ser elegível para este teste, os participantes devem ser da classe 2B ou superior.
• Os efeitos da combinação de radiação e atezolizumabe mais bevacizumabe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em abster-se de relações sexuais ou usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 3 meses após a conclusão da administração de atezolizumabe e bevacizumabe.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• CHC fibrolamelar conhecido, CHC sarcomatoide ou CHC misto/bifenotípico.
• Evidência radiográfica de metástase para linfonodos ou outros locais extra-hepáticos.
• História de encefalopatia hepática, ascite moderada ou grave.
• Coinfecção com HBV e HCV. Pacientes com histórico de infecção pelo VHC, mas que são negativos para o RNA do VHC por PCR, serão considerados não infectados pelo VHC.
• Varizes esofágicas e/ou gástricas não tratadas ou tratadas de forma incompleta com sangramento ou com alto risco de sangramento Os pacientes devem ser submetidos a uma esofagogastroduodenoscopia (EGD) e todos os tamanhos de varizes (pequenos a grandes) devem ser avaliados e tratados de acordo com o padrão de atendimento local antes à matrícula. Os pacientes que foram submetidos a um EGD dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo não precisam repetir o procedimento.
• Um evento de sangramento anterior devido a varizes esofágicas e/ou gástricas dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo
• Hipertensão inadequadamente controlada, definida como pressão arterial (PA) sistólica < 150 mmHg e/ou PA diastólica < 100 mmHg (média de pelo menos três leituras em duas ou mais sessões). A terapia anti-hipertensiva para atingir esses parâmetros é permitida.
• História de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva.
• Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo
• História de hemoptise (> 2,5 mL de sangue vermelho brilhante por episódio) dentro de 1 mês antes do início do tratamento do estudo
• Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia significativa (na ausência de anticoagulação terapêutica)
• Uso atual ou recente (< 10 dias antes do início do tratamento do estudo) de anticoagulantes orais ou parenterais em dose total ou agentes trombolíticos para fins terapêuticos (em oposição a profiláticos). A anticoagulação profilática para a desobstrução dos dispositivos de acesso venoso é permitida, desde que a atividade do agente resulte em um INR < 1,5 x LSN e o aPPT esteja dentro dos limites normais dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo. Para uso profilático de anticoagulantes ou terapias trombolíticas, pode ser usada a dose aprovada conforme descrito no rótulo local.
• Uso atual ou recente (< 10 dias antes do início do tratamento do estudo) de aspirina (> 325 mg/dia) ou tratamento com clopidogrel, dipiramidol, ticlopidina ou cilostazol.
• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação.
• Biópsia central ou outro procedimento cirúrgico menor, excluindo a colocação de um dispositivo de acesso vascular, dentro de 3 dias antes do início da terapia sistêmica do estudo.
• História de fístula abdominal ou traqueoesofágica, perfuração gastrointestinal (GI) ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo.
• História de obstrução intestinal e/ou sinais ou sintomas clínicos de obstrução gastrointestinal, incluindo síndrome suboclusiva ou oclusiva relacionada à doença subjacente, ou necessidade de hidratação parenteral de rotina, nutrição parenteral ou alimentação por tubo antes do início da terapia sistêmica do estudo. Pacientes com sinais ou sintomas de síndrome suboclusiva ou oclusiva ou com obstrução intestinal no momento do diagnóstico inicial podem ser inscritos se tiverem recebido tratamento definitivo (cirúrgico) para resolução dos sintomas.
• Evidência de ar livre abdominal que não é explicada por paracentese ou outro procedimento cirúrgico ou intervencionista recente.
• Ferida grave que não cicatriza ou com deiscência, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada.
• Proteinúria de grau 2, conforme demonstrado por proteína 2+ no exame de urina com tira reagente e 1,0 g de proteína em uma coleta de urina de 24 horas. Todos os pacientes com proteína 2+ no exame de urina com fita reagente na triagem devem passar por uma coleta de urina de 24 horas para proteína. Os pacientes com proteína 2+ no exame de urina com fita reagente são elegíveis para o estudo.
• Pacientes com invasão vascular das veias portais NÃO podem ser inscritos, com exceção de pacientes com trombo tumoral vp1 (envolvimento distal aos ramos de segunda ordem da veia porta).
• História de processo inflamatório intra-abdominal dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo, incluindo, entre outros: úlcera péptica, diverticulite ou colite.
• Procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo; ou cirurgia abdominal, intervenções abdominais ou lesão traumática abdominal significativa dentro de 60 dias antes do início do tratamento do estudo.
• Tratamento diário crônico com um anti-inflamatório não esteróide (AINE). É permitido o uso ocasional de AINEs para alívio sintomático de condições médicas como dor de cabeça ou febre.

• Doença autoimune ativa ou história ou deficiência imunológica, incluindo, entre outros: miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doenças intestinais inflamatórias, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barre, ou esclerose múltipla. Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune que estão em uso de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para este estudo. Pacientes com diabetes mellitus tipo I são elegíveis para este estudo. Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo com manifestações dermatológicas (p. pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo, desde que todas as seguintes condições sejam atendidas:

  • A erupção deve cobrir <10% da área de superfície corporal
  • A doença é bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência.
  • Nenhuma ocorrência ou exacerbação aguda da condição subjacente exigindo psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteroides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses.
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (p. bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por drogas ou pneumonite idiopática, ou evidência de pneumonia ativa na tomografia computadorizada (TC) do tórax.
• Tuberculose ativa (TB) conforme documentado por um teste de pele de derivado de proteína purificada (PPD) positivo ou teste de sangue de TB e confirmado por uma radiografia de tórax positiva dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo. Pacientes com teste cutâneo PPD positivo ou teste de sangue TB seguido de radiografia de tórax negativa podem ser elegíveis para o estudo.
• Doença cardiovascular significativa (como New York Heart Association Classe II ou doença cardíaca maior, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral) dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo, arritmia instável ou angina instável.
• Procedimento cirúrgico importante, exceto para diagnóstico, dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o estudo.
• História de malignidade diferente de CHC dentro de 5 anos antes da triagem, com exceção de malignidades com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, taxa de SG em 5 anos > 90%), como carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, carcinoma de pele não melanoma, câncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ ou câncer uterino em estágio I.
• Infecção grave dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, incluindo, mas não limitado a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave. Tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo. Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo.
• Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado do exame físico ou achado laboratorial clínico que contraindique o uso de um medicamento experimental pode afetar a interpretação dos resultados ou pode tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento.
• Transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos sólidos ou em lista de espera para transplante de fígado.
• Gravidez ou amamentação, ou intenção de engravidar durante o estudo. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste de gravidez sérico até 14 dias antes do início do tratamento do estudo. A razão para esta exclusão são as toxicidades desconhecidas dos inibidores do ponto de controle imunológico em fetos em desenvolvimento e o risco placentário conhecido conferido pelo tratamento com inibidores do fator de crescimento endotelial vascular (como bevacizumabe).
• Tratamento com uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o tratamento com atezolizumabe ou dentro de 5 meses após a dose final de atezolizumabe.
• História de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão.
• Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou anticorpos humanos recombinantes.
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um de seus excipientes.
• Tratamento com agentes imunoestimulantes sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferon e interleucina 2 [IL-2]) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas de eliminação da droga (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo.

• Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, mas não limitado a, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-TNF-alfa) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante tratamento do estudo, com as seguintes exceções:

  • Os pacientes que receberam medicação imunossupressora sistêmica aguda de baixa dose ou uma dose única de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteróides para uma alergia ao contraste) são elegíveis para o estudo após a confirmação do Monitor Médico ter sido obtida.
  • Os pacientes que receberam mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteroides para doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma, ou corticosteroides em baixas doses para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal são elegíveis para o estudo.
• Uma vez que este estudo visa inscrever apenas indivíduos com carcinoma hepatocelular ressecável (com intenção curativa), pacientes com metástases cerebrais (ou outros locais distantes) são excluídos.
• Participantes com doença intercorrente não controlada.
• Participantes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.