SBRT + атезолизумаб + бевацизумаб при операбельном ГЦК

Критерии включения:

• Участники должны иметь диагноз гепатоцеллюлярной карциномы, которая локализована в печени, не имеет рентгенологических признаков макроваскулярной инвазии и считается операбельной. Диагноз может быть поставлен рентгенологически (т. с поражением печени категории 5 по шкале LiRADS или OPTN) или по гистологическому диагнозу из толстой биопсии или цитологического образца. Рентгенологическое обследование должно быть проведено примерно за 30 дней до зачисления.
• У участников должно быть измеримое заболевание, определяемое как минимум одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр должен быть записан для неузловых поражений и короткая ось для узловых поражений) как ≥20 мм (≥2 см) по рентген грудной клетки или ≥10 мм (≥1 см) с помощью КТ, МРТ или штангенциркуля при клиническом обследовании. См. Раздел 12 (Измерение эффекта) для оценки измеримого заболевания.
• У участников должна быть функция печени А по шкале Чайлд-Пью (см. Приложение А).
• Предварительная терапия, направленная против поражения индексом гепатоцеллюлярной карциномы, не допускается.
• Возраст ≥18 лет на момент подписания документа об информированном согласии.
• Функциональный статус по ECOG ≤ 1 (по Карновскому ≥60%, см. Приложение B).

• Участники должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • лейкоциты ≥3000/мкл
  • абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл
  • тромбоциты ≥100 000/мкл
  • общий билирубин ≤ 2 × установленный верхний предел нормы (ВГН)
  • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × ВГН учреждения
  • креатинин ≤ 1,5 × ВГН учреждения ИЛИ
  • расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥50 мл/мин/1,73 м2 (по формуле Кокрофта-Голта)
• Участники, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев, имеют право на участие в этом испытании.

• Документально подтвержденный вирусологический статус гепатита, подтвержденный скрининговыми тестами на HBV и HCV.

  • Для пациентов с активным ВГВ: ДНК ВГВ <500 МЕ/мл во время скрининга, начало лечения против ВГВ не менее чем за 14 дней до рандомизации и готовность продолжать лечение против ВГВ во время исследования (в соответствии с местным стандартом лечения, например, энтекавиром). )
  • Пациенты с ВГС либо с разрешившейся инфекцией (о чем свидетельствуют определяемые антитела и отрицательная вирусная нагрузка), либо с хронической инфекцией (о чем свидетельствует определяемая РНК ВГС) имеют право на участие.
• Участники с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом испытании.
• Участники с известным анамнезом или текущими симптомами сердечных заболеваний или историей лечения кардиотоксическими агентами должны пройти оценку клинического риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Чтобы иметь право на участие в этом испытании, участники должны иметь класс 2B или выше.
• Влияние комбинации облучения и атезолизумаба с бевацизумабом на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться либо воздерживаться от половых контактов, либо использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватных методов контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 3 месяца после завершения приема атезолизумаба и бевацизумаба.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

• Известный фиброламеллярный ГЦК, саркоматоидный ГЦК или смешанная/бифенотипическая холангиокарцинома-ГЦК.
• Рентгенологические признаки метастазов в лимфатические узлы или другие внепеченочные органы.
• В анамнезе печеночная энцефалопатия, умеренный или тяжелый асцит.
• Коинфекция HBV и HCV. Пациенты с инфекцией ВГС в анамнезе, но с отрицательным результатом ПЦР на РНК ВГС, будут считаться не инфицированными ВГС.
• Нелеченные или не полностью пролеченные варикозно расширенные узлы пищевода и/или желудка с кровотечением или с высоким риском кровотечения. к зачислению. Пациентам, перенесшим ФГДС в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения, не нужно повторять процедуру.
• Предшествующее кровотечение из-за варикозного расширения вен пищевода и/или желудка в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения.
• Неадекватно контролируемая артериальная гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление (АД) <150 мм рт.ст. и/или диастолическое АД <100 мм рт.ст. (среднее значение не менее трех измерений за два или более сеансов). Допускается антигипертензивная терапия для достижения этих показателей.
• Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе.
• Значительное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства, или недавний тромбоз периферических артерий) в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения.
• Кровохарканье в анамнезе (> 2,5 мл ярко-красной крови за эпизод) в течение 1 месяца до начала исследуемого лечения
• Признаки геморрагического диатеза или выраженной коагулопатии (при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии)
• Текущее или недавнее (< 10 дней до начала исследуемого лечения) использование полных доз пероральных или парентеральных антикоагулянтов или тромболитических средств в терапевтических (в отличие от профилактических) целях. Профилактическая антикоагулянтная терапия для обеспечения проходимости устройств венозного доступа разрешена при условии, что активность препарата приводит к МНО < 1,5 x ВГН и аЧТВ находится в пределах нормы в течение 14 дней до начала исследуемого лечения. Для профилактического применения антикоагулянтов или тромболитиков можно использовать утвержденную дозу, указанную на местной этикетке.
• Текущее или недавнее (< 10 дней до начала исследуемого лечения) применение аспирина (> 325 мг/сут) или лечение клопидогрелом, дипирамидолом, тиклопидином или цилостазолом.
• Участники, получающие любые другие исследовательские агенты.
• Пункционная биопсия или другая малая хирургическая процедура, за исключением размещения устройства для сосудистого доступа, в течение 3 дней до начала исследуемой системной терапии.
• Наличие в анамнезе абдоминального или трахеопищеводного свища, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения.
• Наличие в анамнезе кишечной непроходимости и/или клинических признаков или симптомов желудочно-кишечной непроходимости, включая субокклюзионный или окклюзионный синдром, связанный с основным заболеванием, или потребность в рутинной парентеральной гидратации, парентеральном питании или кормлении через зонд до начала исследуемой системной терапии. Пациенты с признаками или симптомами субокклюзионного или окклюзионного синдрома или с кишечной непроходимостью на момент постановки первоначального диагноза могут быть включены в исследование, если они получили радикальное (хирургическое) лечение для устранения симптомов.
• Признаки свободного воздуха в брюшной полости, которые не объясняются парацентезом или другой недавней хирургической или интервенционной процедурой.
• Серьезная, незаживающая или растрескивающаяся рана, активная язва или невылеченный перелом кости.
• Протеинурия 2 степени, о чем свидетельствуют 2+ белка в анализе мочи с полосками и 1,0 г белка в 24-часовом сборе мочи. Все пациенты с уровнем белка 2+ в анализе мочи при скрининге должны пройти 24-часовой сбор мочи на белок. Пациенты с уровнем белка 2+ в анализе мочи с полосками имеют право на участие в исследовании.
• Пациенты с сосудистой инвазией воротной вены НЕ могут быть включены в исследование, за исключением пациентов с опухолевым тромбом vp1 (вовлечение дистальнее ветвей воротной вены второго порядка).
• Интраабдоминальный воспалительный процесс в анамнезе в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего: язвенную болезнь, дивертикулит или колит.
• Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до начала исследуемого лечения; или абдоминальная хирургия, абдоминальные вмешательства или серьезное травматическое повреждение живота в течение 60 дней до начала исследуемого лечения.
• Постоянное ежедневное лечение нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). Время от времени допускается использование НПВП для симптоматического облегчения таких заболеваний, как головная боль или лихорадка.

• Активное или история аутоиммунного заболевания или иммунодефицита, включая, но не ограничиваясь: миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, или рассеянный склероз. Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие заместительную гормональную терапию щитовидной железы, имеют право на участие в этом исследовании. Пациенты с сахарным диабетом I типа имеют право на участие в этом исследовании. Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий:

  • Сыпь должна покрывать <10% площади поверхности тела.
  • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности.
  • Отсутствие возникновения или острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными кортикостероидами в течение предшествующих 12 месяцев.
• В анамнезе идиопатический легочный фиброз, организующаяся пневмония (например, облитерирующий бронхиолит), пневмонит, вызванный лекарственными препаратами, или идиопатический пневмонит, или признаки активного пневмонита на компьютерной томографии грудной клетки (КТ).
• Активный туберкулез (ТБ), подтвержденный положительным кожным тестом на очищенные белковые производные (PPD) или анализом крови на туберкулез и подтвержденный положительным результатом рентгенограммы грудной клетки в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения. Пациенты с положительным кожным тестом PPD или анализом крови на туберкулез с последующим отрицательным результатом рентгенограммы грудной клетки могут иметь право на участие в исследовании.
• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание (например, сердечное заболевание класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения) в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия.
• Серьезная хирургическая процедура, кроме диагностической, в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости серьезной хирургической процедуры во время исследования.
• Злокачественное новообразование, отличное от ГЦР, в анамнезе в течение 5 лет до скрининга, за исключением злокачественных новообразований с незначительным риском метастазирования или смерти (например, 5-летняя частота выживаемости >90%), таких как адекватно леченная карцинома in situ шейки матки, немеланомная карцинома кожи, локализованный рак предстательной железы, протоковая карцинома in situ или рак матки I стадии.
• Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии. Лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до начала исследуемого лечения. Пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие в исследовании.
• Любое другое заболевание, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, которые противопоказывают использование исследуемого препарата, могут повлиять на интерпретацию результатов или могут подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения.
• Предыдущая аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов или в листе ожидания трансплантации печени.
• Беременность или кормление грудью, или намерение забеременеть во время исследования. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 14 дней до начала исследуемого лечения. Основанием для такого исключения является неизвестная токсичность ингибиторов иммунных контрольных точек для развивающихся плодов и известный плацентарный риск, связанный с лечением ингибиторами фактора роста эндотелия сосудов (такими как бевацизумаб).
• Лечение живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидаемая потребность в такой вакцине во время лечения атезолизумабом или в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба.
• Тяжелые аллергические анафилактические реакции в анамнезе на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки.
• Известная гиперчувствительность к продуктам клеток яичников китайского хомяка или рекомбинантным человеческим антителам.
• Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из их вспомогательных веществ.
• Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон и интерлейкин 2 [ИЛ-2]) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.

• Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и анти-ФНО-альфа) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости системных иммунодепрессантов во время лечение в рамках исследования, за следующими исключениями:

  • Пациенты, получившие острые низкие дозы системных иммунодепрессантов или однократную импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, кортикостероиды в течение 48 часов при аллергии на контраст), имеют право на участие в исследовании после получения подтверждения медицинского монитора.
  • Пациенты, получавшие минералокортикоиды (например, флудрокортизон), кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) или астме, или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или надпочечниковой недостаточности, подходили для участия в исследовании.
• Поскольку это исследование направлено на включение только резектабельных (с лечебной целью) субъектов гепатоцеллюлярной карциномы, пациенты с метастазами в головной мозг (или другие места отдаленных) исключены.
• Участники с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием.
• Участники с психическим заболеванием/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования.