SBRT + Atezolizumab + Bevacizumab u resekovatelného HCC

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít diagnózu hepatocelulárního karcinomu, který je lokalizován v játrech, nemá radiografický důkaz makrovaskulární invaze a je považován za chirurgicky resekovatelný. Diagnózu lze získat rentgenově (tj. s jaterní lézí LiRADS nebo OPTN kategorie 5) nebo histologickou diagnózou ze vzorku základní biopsie nebo cytologie. Rentgenové vyšetření by mělo proběhnout přibližně 30 dní před zařazením.
• Účastníci musí mít měřitelné onemocnění definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat u neuzlových lézí a krátká osa u lézí uzlin), jako ≥20 mm (≥2 cm) pomocí rentgen hrudníku nebo jako ≥10 mm (≥1 cm) s CT skenem, MRI nebo posuvným měřítkem při klinickém vyšetření. Viz část 12 (Měření účinku) pro vyhodnocení měřitelného onemocnění.
• Účastníci musí mít jaterní funkci Child-Pugh A (viz Příloha A).
• Žádná předchozí terapie zaměřená proti lézi indexového hepatocelulárního karcinomu není povolena
• Věk ≥18 let v době podpisu dokumentu s informovaným souhlasem.
• Stav výkonu ECOG ≤ 1 (Karnofsky ≥60 %, viz Příloha B).

• Účastníci musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • leukocyty ≥3 000/mcL
  • absolutní počet neutrofilů ≥1 500/mcL
  • krevní destičky ≥100 000/mcl
  • celkový bilirubin ≤ 2 × ústavní horní hranice normálu (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × institucionální ULN
  • kreatinin ≤ 1,5 × ústavní ULN OR
  • odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (GFR) ≥50 ml/min/1,73 m2 (podle Cockcroft-Gaultova vzorce)
• Pro tuto studii jsou způsobilí účastníci infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží během 6 měsíců.

• Dokumentovaný virologický stav hepatitidy potvrzený screeningovými testy na HBV a HCV

  • Pro pacienty s aktivní HBV: HBV DNA <500 IU/ml během screeningu, zahájení anti-HBV léčby alespoň 14 dní před randomizací a ochota pokračovat v anti-HBV léčbě během studie (podle místního standardu péče; např. entekavir )
  • Pacienti s HCV, buď s vyléčenou infekcí (jak je dokázáno detekovatelnou protilátkou a negativní virovou náloží), nebo chronickou infekcí (prokázanou detekovatelnou HCV RNA), jsou způsobilí.
• Do této studie jsou způsobilí účastníci s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu.
• Účastníci se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by měli mít klinické hodnocení rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto zkoušku, účastníci by měli mít třídu 2B nebo lepší.
• Účinky kombinace záření a atezolizumabu plus bevacizumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s tím, že se buď zdrží pohlavního styku, nebo budou používat vhodnou antikoncepci (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence). Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 3 měsíce po dokončení podávání atezolizumabu a bevacizumabu.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Známý fibrolamelární HCC, sarkomatoidní HCC nebo smíšený/bifenotypický cholangiokarcinom-HCC.
• Radiografický důkaz metastáz do lymfatických uzlin nebo jiných extrahepatálních míst.
• Jaterní encefalopatie v anamnéze, středně těžký nebo těžký ascites.
• Koinfekce s HBV a HCV. Pacienti s infekcí HCV v anamnéze, kteří jsou však pomocí PCR negativní na HCV RNA, budou považováni za neinfikované HCV.
• Neléčené nebo neúplně léčené jícnové a/nebo žaludeční varixy s krvácením nebo s vysokým rizikem krvácení Pacienti musí podstoupit esofagogastroduodenoscopy (EGD) a všechny velikosti varixů (od malých po velké) musí být předem vyhodnoceny a léčeny podle místní standardní péče. k zápisu. Pacienti, kteří podstoupili EGD během 6 měsíců před zahájením studijní léčby, nemusí postup opakovat.
• Předchozí krvácivá příhoda způsobená jícnovými a/nebo žaludečními varixy během 6 měsíců před zahájením studijní léčby
• Nedostatečně kontrolovaná hypertenze, definovaná jako systolický krevní tlak (TK) < 150 mmHg a/nebo diastolický TK < 100 mmHg (průměr z nejméně tří měření při dvou nebo více sezeních). Antihypertenzní terapie k dosažení těchto parametrů je povolena.
• Anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.
• Významné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná trombóza periferních tepen) během 6 měsíců před zahájením studijní léčby
• Anamnéza hemoptýzy (> 2,5 ml jasně červené krve na epizodu) během 1 měsíce před zahájením studijní léčby
• Důkaz krvácivé diatézy nebo významné koagulopatie (při absenci terapeutické antikoagulace)
• Současné nebo nedávné (< 10 dnů před zahájením studijní léčby) použití plné dávky perorálních nebo parenterálních antikoagulancií nebo trombolytických činidel pro terapeutické (na rozdíl od profylaktických) účely. Profylaktická antikoagulace pro průchodnost zařízení pro žilní přístup je povolena za předpokladu, že aktivita látky vede k INR < 1,5 x ULN a aPPT je v normálních mezích během 14 dnů před zahájením studijní léčby. Pro profylaktické použití antikoagulancií nebo trombolytických terapií lze použít schválenou dávku popsanou na místním štítku.
• Současné nebo nedávné (< 10 dnů před zahájením studijní léčby) užívání aspirinu (> 325 mg/den) nebo léčba klopidogrelem, dipyramidolem, tiklopidinem nebo cilostazolem.
• Účastníci, kteří přijímají jakékoli další vyšetřovací agenty.
• Základní biopsie nebo jiný menší chirurgický výkon, s výjimkou umístění zařízení pro cévní vstup, do 3 dnů před zahájením systémové terapie studie.
• Anamnéza břišní nebo tracheoezofageální píštěle, gastrointestinální (GI) perforace nebo intraabdominálního abscesu během 6 měsíců před zahájením studijní léčby.
• Anamnéza střevní obstrukce a/orklinických známek nebo symptomů GI obstrukce, včetně subokluzivního nebo okluzivního syndromu souvisejícího se základním onemocněním, nebo požadavku na rutinní parenterální hydrataci, parenterální výživu nebo sondovou výživu před zahájením systémové terapie ve studii. Pacienti se známkami nebo příznaky subokluzivního nebo okluzivního syndromu nebo se střevní obstrukcí v době počáteční diagnózy mohou být zařazeni, pokud podstoupili definitivní (chirurgickou) léčbu pro ústup příznaků.
• Důkaz volného vzduchu v břiše, který nelze vysvětlit paracentézou nebo jiným nedávným chirurgickým nebo intervenčním postupem.
• Závažná, nehojící se nebo dehiscující rána, aktivní vřed nebo neléčená zlomenina kosti.
• Proteinurie 2. stupně, jak byla prokázána 2+ proteinem při analýze moči pomocí proužku a 1,0 g proteinu při 24hodinovém sběru moči. Všichni pacienti s 2+ proteinem na vyšetření moči proužkem při screeningu musí podstoupit 24hodinový sběr moči na protein. Do studie jsou vhodní pacienti s proteinem 2+ na analýze moči pomocí proužků.
• Pacienti s cévní invazí portálních žil NEMUSÍ být zařazeni, s výjimkou pacientů s nádorovým trombem vp1 (postižení distálně od větví portální žíly 2. řádu).
• Anamnéza nitrobřišního zánětlivého procesu během 6 měsíců před zahájením studijní léčby, včetně, ale bez omezení na: peptický vřed, divertikulitida nebo kolitida.
• Velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před zahájením studijní léčby; nebo břišní operace, abdominální intervence nebo významné abdominální traumatické poranění během 60 dnů před zahájením studijní léčby.
• Chronická denní léčba nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID). Příležitostné použití NSAID pro symptomatickou úlevu od zdravotních stavů, jako je bolest hlavy nebo horečka, je povoleno.

• Aktivní nebo v anamnéze autoimunitní onemocnění nebo imunitní nedostatečnost, včetně, ale bez omezení na: myasthenia gravis, myositida, autoimunitní hepatitida, systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida, zánětlivé onemocnění střev, syndrom antifosfolipidových protilátek, Wegenerova granulomatóza, Sjogrenův syndrom, Guillain-Barreův syndrom, nebo roztroušená skleróza. Do této studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají hormony nahrazující štítnou žlázu. Do této studie jsou vhodní pacienti s diabetes mellitus I. typu. Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:

  • Vyrážka musí pokrývat < 10 % plochy povrchu těla
  • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností.
  • Žádný výskyt nebo akutní exacerbace základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců.
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), pneumonitida vyvolaná léky nebo idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy na obrazovce počítačové tomografie hrudníku (CT).
• Aktivní tuberkulóza (TB) doložená pozitivním kožním testem na purifikovaný proteinový derivát (PPD) nebo krevním testem na TBC a potvrzená pozitivním rentgenovým snímkem hrudníku do 3 měsíců před zahájením studijní léčby. Do studie mohou být vhodní pacienti s pozitivním PPD kožním testem nebo krevním testem TBC následovaným negativním rentgenovým snímkem hrudníku.
• Významné kardiovaskulární onemocnění (jako je srdeční onemocnění třídy II nebo vyšší New York Heart Association, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda) během 3 měsíců před zahájením studijní léčby, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris.
• Velký chirurgický zákrok, jiný než pro diagnostiku, během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby velkého chirurgického zákroku během studie.
• Anamnéza malignity jiné než HCC během 5 let před screeningem, s výjimkou malignit se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. 5letá míra OS > 90 %), jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, nemelanomový karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty, duktální karcinom in situ nebo karcinom dělohy stadia I.
• Závažná infekce během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně, ale bez omezení, hospitalizace kvůli komplikacím infekce, bakteriémii nebo těžké pneumonii. Léčba terapeutickými perorálními nebo IV antibiotiky během 2 týdnů před zahájením studijní léčby. Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí pro studii.
• Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který kontraindikuje použití hodnoceného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků nebo může pacienta vystavit vysokému riziku komplikací léčby.
• Před alogenní transplantací kmenových buněk nebo pevných orgánů nebo na čekací listině na transplantaci jater.
• Těhotenství nebo kojení nebo úmysl otěhotnět během studie. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru do 14 dnů před zahájením studijní léčby. Důvodem pro toto vyloučení je neznámá toxicita inhibitorů imunitního kontrolního bodu na vyvíjející se plody a známé placentární riziko způsobené léčbou inhibitory vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (jako je bevacizumab).
• Léčba živou, atenuovanou vakcínou během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby takové vakcíny během léčby atezolizumabem nebo během 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu.
• Anamnéza závažných alergických anafylaktických reakcí na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny.
• Známá přecitlivělost na produkty ovariálních buněk čínského křečka nebo rekombinantní lidské protilátky.
• Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli jejich pomocnou látku.
• Léčba systémovými imunostimulačními činidly (včetně, ale bez omezení, interferonu a interleukinu 2 [IL-2]) během 4 týdnů nebo 5 poločasů eliminace léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby.

• Léčba systémovou imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení, kortikosteroidů, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a anti-TNF-alfa látek) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby systémové imunosupresivní medikace během studijní léčba, s následujícími výjimkami:

  • Pacienti, kteří dostali akutní nízkou dávku systémové imunosupresivní medikace nebo jednorázovou pulzní dávku systémové imunosupresivní medikace (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast), jsou způsobilí pro studii po obdržení potvrzení Medical Monitor.
  • Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali mineralokortikoidy (např. fludrokortison), kortikosteroidy pro chronickou obstrukční plicní nemoc (CHOPN) nebo astma nebo nízké dávky kortikosteroidů pro ortostatickou hypotenzi nebo adrenální insuficienci.
• Vzhledem k tomu, že cílem této studie je zahrnout pouze subjekty s resekabilním (s léčebným záměrem) hepatocelulárním karcinomem, pacienti s mozkovými (nebo jinými místy vzdálenými) metastázami jsou vyloučeni.
• Účastníci s nekontrolovaným interkurentním onemocněním.
• Účastníci s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků.