SBRT + Atezolizumab + Bevacizumab i resektabel HCC

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have en diagnose af hepatocellulært karcinom, der er lokaliseret til leveren, har ingen radiografisk tegn på makrovaskulær invasion og anses for kirurgisk resektabel. Diagnosen kan stilles radiografisk (dvs. med en LiRADS eller OPTN kategori 5 leverlæsion) eller ved histologisk diagnose fra en kernebiopsi eller cytologiprøve. Radiografisk vurdering bør finde sted inden for cirka 30 dage før tilmelding.
• Deltagerne skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som ≥20 mm (≥2 cm) ved røntgen af ​​thorax eller som ≥10 mm (≥1 cm) med CT-scanning, MR eller skydelære ved klinisk undersøgelse. Se afsnit 12 (Måling af effekt) for vurdering af målbar sygdom.
• Deltagerne skal have Child-Pugh A-leverfunktion (se appendiks A).
• Ingen forudgående terapi rettet mod index hepatocellulær carcinomlæsion er tilladt
• Alder ≥18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
• ECOG-ydeevnestatus ≤ 1 (Karnofsky ≥60 %, se appendiks B).

• Deltagerne skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • leukocytter ≥3.000/mcL
  • absolut neutrofiltal ≥1.500/mcL
  • blodplader ≥100.000/mcL
  • total bilirubin ≤ 2 × institutionel øvre normalgrænse (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × institutionel ULN
  • kreatinin ≤ 1,5 × institutionel ULN ELLER
  • estimeret glomerulær filtrationshastighed (GFR) ≥50 ml/min/1,73 m2 (ifølge Cockcroft-Gault-formlen)
• Human immundefektvirus (HIV)-inficerede deltagere i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg.

• Dokumenteret virologisk status for hepatitis, som bekræftet ved screeningstest for HBV og HCV

  • For patienter med aktivt HBV: HBV-DNA <500 IE/ml under screening, påbegyndelse af anti-HBV-behandling mindst 14 dage før randomisering og vilje til at fortsætte anti-HBV-behandling under undersøgelsen (i henhold til lokal plejestandard; f.eks. entecavir )
  • Patienter med HCV, enten med løst infektion (som påvist af påviselig antistof og negativ viral belastning) eller kronisk infektion (som påvist af påviselig HCV RNA), er kvalificerede.
• Deltagere med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg.
• Deltagere med kendt historie eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Association Functional Classification. For at være berettiget til dette forsøg skal deltagerne være klasse 2B eller bedre.
• Effekten af ​​kombinationen af ​​stråling og atezolizumab plus bevacizumab på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere enten at afholde sig fra samleje eller bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) forud for studiestart og så længe studiedeltagelsen varer. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 3 måneder efter afslutning af atezolizumab- og bevacizumab-administration.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Kendt fibrolamellær HCC, sarcomatoid HCC eller blandet/bifænotypisk cholangiocarcinoma-HCC.
• Radiografisk tegn på metastasering til lymfeknuder eller andre ekstrahepatiske steder.
• Anamnese med hepatisk encefalopati, moderat eller svær ascites.
• Samtidig infektion med HBV og HCV. Patienter med en historie med HCV-infektion, men som er negative for HCV-RNA ved PCR, vil blive betragtet som ikke-inficerede med HCV.
• Ubehandlede eller ufuldstændigt behandlede esophagus- og/eller gastriske varicer med blødning eller som har høj risiko for blødning Patienter skal gennemgå en esophagogastroduodenoscopy (EGD), og alle størrelser af varicer (små til store) skal vurderes og behandles i henhold til lokal standard for pleje forud for til indskrivning. Patienter, der har gennemgået en EGD inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, behøver ikke at gentage proceduren.
• En tidligere blødningshændelse på grund af esophageal og/eller gastriske varicer inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Utilstrækkeligt kontrolleret hypertension, defineret som systolisk blodtryk (BP) <150 mmHg og/eller diastolisk BP < 100 mmHg (gennemsnit af mindst tre målinger ved to eller flere sessioner). Antihypertensiv terapi for at opnå disse parametre er tilladt.
• Anamnese med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.
• Betydelig vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose) inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Anamnese med hæmotyse (> 2,5 ml lyse rødt blod pr. episode) inden for 1 måned før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Tegn på blødende diatese eller signifikant koagulopati (i fravær af terapeutisk antikoagulering)
• Aktuel eller nylig (< 10 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling) brug af fulddosis orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler til terapeutiske (i modsætning til profylaktiske) formål. Profylaktisk antikoagulering for åbenhed af venøse adgangsanordninger tilladt, forudsat at midlets aktivitet resulterer i en INR < 1,5 x ULN og aPPT er inden for normale grænser inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Til profylaktisk brug af antikoagulantia eller trombolytiske terapier kan den godkendte dosis som beskrevet på den lokale etiket anvendes.
• Aktuel eller nylig (< 10 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling) brug af aspirin (> 325 mg/dag) eller behandling med clopidogrel, dipyramidol, ticlopidin eller cilostazol.
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Kernebiopsi eller anden mindre kirurgisk procedure, eksklusive placering af en vaskulær adgangsanordning, inden for 3 dage før påbegyndelse af systemisk undersøgelsesterapi.
• Anamnese med abdominal eller trakeøsofageal fistel, gastrointestinal (GI) perforation eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Anamnese med intestinal obstruktion og/eller kliniske tegn eller symptomer på GI obstruktion, inklusive subokklusivt eller okklusivt syndrom relateret til den underliggende sygdom, eller krav om rutinemæssig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller sondeernæring før påbegyndelse af systemisk undersøgelsesterapi. Patienter med tegn eller symptomer på subokklusivt eller okklusivt syndrom eller med intestinal obstruktion på tidspunktet for den indledende diagnose kan tilmeldes, hvis de havde modtaget definitiv (kirurgisk) behandling for symptomløsning.
• Bevis på abdominal fri luft, der ikke kan forklares ved paracentese eller anden nylig kirurgisk eller interventionel procedure.
• Alvorligt, ikke-helende eller frigørende sår, aktivt sår eller ubehandlet knoglebrud.
• Grad 2 proteinuri, som påvist ved 2+ protein ved urinprøve med en stikprøve og 1,0 g protein ved en 24-timers urinopsamling. Alle patienter med 2+ protein på oliepindsurinalyse ved screening skal gennemgå en 24-timers urinopsamling for protein. Patienter med 2+ proteiner i urinanalyse med dipstick er kvalificerede til undersøgelsen.
• Patienter med vaskulær invasion af portalvenerne må IKKE tilmeldes, med undtagelse af patienter med vp1-tumortrombe (involvering distalt til 2. ordens grene af portalvenen).
• Anamnese med intraabdominal inflammatorisk proces inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, herunder men ikke begrænset til: mavesår, diverticulitis eller colitis.
• Større kirurgisk indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling; eller abdominal kirurgi, abdominale indgreb eller betydelig abdominal traumatisk skade inden for 60 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Kronisk daglig behandling med et ikke-steroidt antiinflammatorisk lægemiddel (NSAID). Lejlighedsvis brug af NSAID'er til symptomatisk lindring af medicinske tilstande såsom hovedpine eller feber er tilladt.

• Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt, inklusive, men ikke begrænset til: myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatoriske tarmsygdomme, antiphospholipid antistof syndrom, Wegener granulatsyndrom, arreumatose, Gujoillagren syndrom, eller multipel sklerose. Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er på thyreoideaerstatningshormon, er kvalificerede til denne undersøgelse. Patienter med type I diabetes mellitus er kvalificerede til denne undersøgelse. Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med dermatologiske manifestationer (f. patienter med psoriasisgigt er udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:

  • Udslæt skal dække <10 % af kropsoverfladen
  • Sygdommen er velkontrolleret ved baseline og kræver kun topikale kortikosteroider med lav styrke.
  • Ingen forekomst eller akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder.
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv pneumonitis på CT-scanning.
• Aktiv tuberkulose (TB) som dokumenteret ved en positiv oprenset proteinderivat (PPD) hudtest eller TB-blodprøve og bekræftet ved et positivt røntgenbillede af thorax inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Patienter med en positiv PPD-hudtest eller TB-blodprøve efterfulgt af et negativt røntgenbillede af thorax kan være berettiget til undersøgelsen.
• Betydelig kardiovaskulær sygdom (såsom New York Heart Association klasse II eller større hjertesygdom, myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina.
• Større kirurgisk indgreb, bortset fra til diagnose, inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb under undersøgelsen.
• Anamnese med anden malignitet end HCC inden for 5 år før screening, med undtagelse af maligniteter med en ubetydelig risiko for metastasering eller død (f.eks. 5-års OS-rate >90%), såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, non-melanom hudcarcinom, lokaliseret prostatacancer, ductal carcinoma in situ eller stadium I livmoderkræft.
• Alvorlig infektion inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse. Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er kvalificerede til undersøgelsen.
• Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller kan gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer.
• Forudgående allogen stamcelle- eller solidorgantransplantation eller på venteliste til levertransplantation.
• Graviditet eller amning, eller har til hensigt at blive gravid under undersøgelsen. Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt serumgraviditetstestresultat inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Begrundelsen for denne udelukkelse er den ukendte toksicitet af immuncheckpoint-hæmmere på udviklende fostre og den kendte placentarisiko, der er forbundet med behandling med vaskulære endotelvækstfaktorhæmmere (såsom bevacizumab).
• Behandling med en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for en sådan vaccine under behandling med atezolizumab eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab.
• Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner på kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner.
• Kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller rekombinante humane antistoffer.
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller ethvert af deres hjælpestoffer.
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) inden for 4 uger eller 5 lægemiddelelimineringshalveringstider (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og anti-TNF-alfa-midler) inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for systemisk under immunsuppressiv medicin studiebehandling med følgende undtagelser:

  • Patienter, der modtog akut, lavdosis systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangs pulsdosis systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. 48 timers kortikosteroider for en kontrastallergi) er berettiget til undersøgelsen, efter Medical Monitor-bekræftelse er opnået.
  • Patienter, der fik mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison), kortikosteroider mod kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eller astma eller lavdosis kortikosteroider til ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er kvalificerede til undersøgelsen.
• Da denne undersøgelse sigter mod kun at indskrive resektable (med kurativ hensigt) patienter med hepatocellulært karcinom, er patienter med hjerne (eller andre steder med fjerne) metastaser udelukket.
• Deltagere med ukontrolleret sammenfaldende sygdom.
• Deltagere med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.