SBRT + Atezolizumab + Bevacizumab bei resektablem HCC

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen eine Diagnose eines hepatozellulären Karzinoms haben, das in der Leber lokalisiert ist, keine röntgenologischen Hinweise auf eine makrovaskuläre Invasion hat und als chirurgisch resezierbar gilt. Die Diagnose kann röntgenologisch gestellt werden (z. mit einer Leberläsion der LiRADS- oder OPTN-Kategorie 5) oder durch histologische Diagnose anhand einer Stanzbiopsie oder einer zytologischen Probe. Die radiologische Bewertung sollte innerhalb von etwa 30 Tagen vor der Aufnahme erfolgen.
• Die Teilnehmer müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als ≥ 20 mm (≥ 2 cm) genau gemessen werden kann Thorax-Röntgen oder als ≥10 mm (≥1 cm) mit CT-Scan, MRT oder Tasterzirkel durch klinische Untersuchung. Siehe Abschnitt 12 (Messung der Wirkung) für die Bewertung einer messbaren Erkrankung.
• Die Teilnehmer müssen eine Child-Pugh-A-Leberfunktion haben (siehe Anhang A).
• Es ist keine vorherige Therapie erlaubt, die gegen die hepatozelluläre Index-Karzinomläsion gerichtet ist
• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 1 (Karnofsky ≥60 %, siehe Anhang B).

• Die Teilnehmer müssen über eine angemessene Organ- und Markfunktion verfügen, wie unten definiert:

  • Leukozyten ≥3.000/μl
  • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Gesamtbilirubin ≤ 2 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × institutionelle ULN
  • Kreatinin ≤ 1,5 × institutioneller ULN OR
  • geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥50 ml/min/1,73 m2 (nach Cockcroft-Gault-Formel)
• Teilnehmer, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten erhalten, sind für diese Studie geeignet.

• Dokumentierter virologischer Status der Hepatitis, bestätigt durch Screeningtests für HBV und HCV

  • Für Patienten mit aktivem HBV: HBV-DNA < 500 IE/ml während des Screenings, Beginn einer Anti-HBV-Behandlung mindestens 14 Tage vor der Randomisierung und Bereitschaft, die Anti-HBV-Behandlung während der Studie fortzusetzen (gemäß lokalem Behandlungsstandard; z. B. Entecavir )
  • Patienten mit HCV, entweder mit abgeklungener Infektion (wie durch nachweisbare Antikörper und negative Viruslast nachgewiesen) oder chronischer Infektion (wie durch nachweisbare HCV-RNA nachgewiesen), sind teilnahmeberechtigt.
• Teilnehmer mit einer früheren oder gleichzeitig bestehenden malignen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet.
• Teilnehmer mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollten eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association haben. Um für diese Studie in Frage zu kommen, sollten die Teilnehmer Klasse 2B oder besser sein.
• Die Auswirkungen der Kombination aus Bestrahlung und Atezolizumab plus Bevacizumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme entweder auf Geschlechtsverkehr verzichten oder eine adäquate Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anwenden. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 3 Monate nach Abschluss der Verabreichung von Atezolizumab und Bevacizumab eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Bekanntes fibrolamelläres HCC, sarkomatoides HCC oder gemischtes/biphänotypisches Cholangiokarzinom-HCC.
• Röntgennachweis von Metastasen in Lymphknoten oder anderen extrahepatischen Stellen.
• Geschichte der hepatischen Enzephalopathie, mittelschwerer oder schwerer Aszites.
• Koinfektion mit HBV und HCV. Patienten mit einer HCV-Infektion in der Vorgeschichte, die jedoch durch PCR negativ auf HCV-RNA sind, gelten als nicht mit HCV infiziert.
• Unbehandelte oder unvollständig behandelte Ösophagus- und/oder Magenvarizen mit Blutungen oder hohem Blutungsrisiko Die Patienten müssen sich einer Ösophagogastroduodenoskopie (EGD) unterziehen, und alle Größen von Varizen (klein bis groß) müssen vorab gemäß dem lokalen Behandlungsstandard beurteilt und behandelt werden zur Immatrikulation. Patienten, die sich innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung einer EGD unterzogen haben, müssen das Verfahren nicht wiederholen.
• Ein früheres Blutungsereignis aufgrund von Ösophagus- und/oder Magenvarizen innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung
• Unzureichend kontrollierter Bluthochdruck, definiert als systolischer Blutdruck (BD) < 150 mmHg und/oder diastolischer BD < 100 mmHg (Durchschnitt von mindestens drei Messwerten bei zwei oder mehr Sitzungen). Eine blutdrucksenkende Therapie zur Erreichung dieser Parameter ist erlaubt.
• Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie.
• Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung
• Vorgeschichte von Hämoptyse (> 2,5 ml hellrotes Blut pro Episode) innerhalb von 1 Monat vor Beginn der Studienbehandlung
• Nachweis einer Blutungsneigung oder signifikanter Gerinnungsstörung (ohne therapeutische Antikoagulation)
• Aktuelle oder kürzliche (< 10 Tage vor Beginn der Studienbehandlung) Anwendung von oralen oder parenteralen Antikoagulanzien oder Thrombolytika in voller Dosis zu therapeutischen (im Gegensatz zu prophylaktischen) Zwecken. Prophylaktische Antikoagulation für die Durchgängigkeit von venösen Zugangsvorrichtungen erlaubt, vorausgesetzt, die Aktivität des Mittels führt zu einem INR < 1,5 x ULN und aPPT liegt innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung innerhalb der normalen Grenzen. Zur prophylaktischen Anwendung von Antikoagulanzien oder thrombolytischen Therapien kann die zugelassene Dosis, wie auf dem lokalen Etikett beschrieben, verwendet werden.
• Aktuelle oder kürzliche (< 10 Tage vor Beginn der Studienbehandlung) Einnahme von Aspirin (> 325 mg/Tag) oder Behandlung mit Clopidogrel, Dipyramidol, Ticlopidin oder Cilostazol.
• Teilnehmer, die andere Prüfsubstanzen erhalten.
• Stanzbiopsie oder andere kleinere chirurgische Eingriffe, ausgenommen Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts, innerhalb von 3 Tagen vor Beginn der systemischen Studientherapie.
• Anamnese von abdominaler oder tracheoösophagealer Fistel, gastrointestinaler (GI) Perforation oder intraabdominellem Abszess innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.
• Darmverschluss in der Anamnese und/oder klinische Anzeichen oder Symptome von GI-Verschluss, einschließlich subokklusivem oder okklusivem Syndrom im Zusammenhang mit der zugrunde liegenden Erkrankung, oder Bedarf an routinemäßiger parenteraler Flüssigkeitszufuhr, parenteraler Ernährung oder Sondenernährung vor Beginn der systemischen Studientherapie. Patienten mit Anzeichen oder Symptomen eines subokklusiven oder okklusiven Syndroms oder mit Darmverschluss zum Zeitpunkt der Erstdiagnose können in die Studie aufgenommen werden, wenn sie eine definitive (chirurgische) Behandlung zur Linderung der Symptome erhalten haben.
• Nachweis von freier Bauchluft, die nicht durch Parazentese oder andere kürzlich durchgeführte chirurgische oder interventionelle Verfahren erklärt werden kann.
• Schwere, nicht heilende oder dehiszierende Wunde, aktives Geschwür oder unbehandelter Knochenbruch.
• Proteinurie 2. Grades, nachgewiesen durch 2+ Protein bei Urinanalyse mit Teststreifen und 1,0 g Protein bei einer 24-Stunden-Urinsammlung. Alle Patienten mit 2+ Protein bei Urinanalyse mit Teststreifen beim Screening müssen sich einer 24-Stunden-Urinsammlung auf Protein unterziehen. Patienten mit 2+ Protein bei Urinanalyse mit Teststreifen sind für die Studie geeignet.
• Patienten mit Gefäßinvasion der Pfortader dürfen NICHT aufgenommen werden, mit Ausnahme von Patienten mit vp1-Tumorthrombus (Befall distal der Pfortaderäste 2. Ordnung).
• Vorgeschichte eines intraabdominellen Entzündungsprozesses innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Magengeschwüre, Divertikulitis oder Kolitis.
• Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung; oder Bauchchirurgie, Baucheingriffe oder signifikante traumatische Bauchverletzung innerhalb von 60 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
• Chronische tägliche Behandlung mit einem nichtsteroidalen Antirheumatikum (NSAID). Die gelegentliche Anwendung von NSAIDs zur symptomatischen Linderung von Erkrankungen wie Kopfschmerzen oder Fieber ist erlaubt.

• Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barre-Syndrom, oder Multiple Sklerose. Patienten mit einer Autoimmun-assoziierten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die mit Schilddrüsenersatzhormonen behandelt werden, sind für diese Studie geeignet. Patienten mit Typ-I-Diabetes mellitus sind für diese Studie geeignet. Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo mit dermatologischen Manifestationen (z. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

  • Der Hautausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken
  • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide.
  • Kein Auftreten oder akute Exazerbationen der zugrunde liegenden Erkrankung, die Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide innerhalb der letzten 12 Monate erforderten.
• Geschichte der idiopathischen Lungenfibrose, organisierende Lungenentzündung (z. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierte Pneumonitis oder idiopathische Pneumonitis oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis auf dem Bildschirm einer Computertomographie (CT) des Brustkorbs.
• Aktive Tuberkulose (TB), dokumentiert durch einen positiven gereinigten Proteinderivat (PPD)-Hauttest oder TB-Bluttest und bestätigt durch eine positive Röntgenaufnahme des Brustkorbs innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung. Patienten mit einem positiven PPD-Hauttest oder TB-Bluttest, gefolgt von einem negativen Thorax-Röntgenbild, können für die Studie in Frage kommen.
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (wie z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association Klasse II oder höher, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall) innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris.
• Größerer chirurgischer Eingriff, außer zur Diagnose, innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während der Studie.
• Anamnese anderer Malignome als HCC innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme von Malignomen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko (z. B. 5-Jahres-OS-Rate > 90 %), wie z. Nicht-Melanom-Hautkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs, duktales Karzinom in situ oder Gebärmutterkrebs im Stadium I.
• Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung. Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Patienten, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind für die Studie geeignet.
• Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, Befunde einer körperlichen Untersuchung oder klinische Laborbefunde, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren, können die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen.
• Vorherige allogene Stammzellen- oder solide Organtransplantation oder auf der Warteliste für eine Lebertransplantation.
• Schwangerschaft oder Stillzeit oder die Absicht, während der Studie schwanger zu werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ein negatives Serum-Schwangerschaftstestergebnis haben. Der Grund für diesen Ausschluss sind die unbekannten Toxizitäten von Immun-Checkpoint-Inhibitoren auf sich entwickelnde Föten und das bekannte Plazentarisiko, das durch die Behandlung mit Inhibitoren des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (wie Bevacizumab) übertragen wird.
• Behandlung mit einem abgeschwächten Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder voraussichtliche Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs während der Behandlung mit Atezolizumab oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis von Atezolizumab.
• Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des Chinesischen Hamsters oder rekombinante menschliche Antikörper.
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen ihrer Hilfsstoffe.
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Wirkstoffen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und Interleukin 2 [IL-2]) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Arzneimittel-Eliminationshalbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung.

• Behandlung mit systemischer immunsuppressiver Medikation (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-TNF-alpha-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit einer systemischen immunsuppressiven Medikation während Studienbehandlung, mit folgenden Ausnahmen:

  • Patienten, die eine akute, niedrig dosierte systemische immunsuppressive Medikation oder eine einmalige Impulsdosis einer systemischen immunsuppressiven Medikation (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) erhalten haben, sind für die Studie geeignet, nachdem die Bestätigung des medizinischen Monitors eingeholt wurde.
  • Patienten, die Mineralokortikoide (z. B. Fludrokortison), Kortikosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma oder niedrig dosierte Kortikosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten haben, sind für die Studie geeignet.
• Da diese Studie darauf abzielt, nur resektable (mit kurativer Absicht) Probanden mit hepatozellulärem Karzinom aufzunehmen, sind Patienten mit Hirnmetastasen (oder anderen Orten mit Fernmetastasen) ausgeschlossen.
• Teilnehmer mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung.
• Teilnehmer mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.