SBRT + Atezolizumab + Bevacizumab w resekcyjnym HCC

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć rozpoznanie raka wątrobowokomórkowego zlokalizowanego w wątrobie, bez radiograficznych dowodów inwazji makronaczyniowej i uznanego za kwalifikującego się do chirurgicznej resekcji. Rozpoznanie można uzyskać radiologicznie (tj. ze zmianą LiRADS lub OPTN kategorii 5 w wątrobie) lub na podstawie rozpoznania histologicznego na podstawie biopsji gruboigłowej lub próbki cytologicznej. Ocena radiologiczna powinna nastąpić w ciągu około 30 dni przed włączeniem do badania.
• U uczestników musi występować mierzalna choroba, zdefiniowana jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica w przypadku zmian bezwęzłowych i krótka oś w przypadku zmian w węzłach) wynosząca ≥20 mm (≥2 cm) przez RTG klatki piersiowej lub jako ≥10 mm (≥1 cm) za pomocą tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego lub suwmiarki w badaniu klinicznym. Patrz rozdział 12 (Pomiar efektu) w celu oceny mierzalnej choroby.
• Uczestnicy muszą mieć czynność wątroby typu A w skali Childa-Pugha (patrz Załącznik A).
• Niedozwolona jest wcześniejsza terapia ukierunkowana na zmianę wskazującą na raka wątrobowokomórkowego
• Wiek ≥18 lat w momencie podpisania dokumentu świadomej zgody.
• Stan sprawności wg ECOG ≤ 1 (Karnofsky ≥60%, patrz Załącznik B).

• Uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • leukocyty ≥3000/ml
  • bezwzględna liczba neutrofilów ≥1500/ml
  • płytki krwi ≥100 000/ml
  • bilirubina całkowita ≤ 2 × instytucjonalna górna granica normy (GGN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × GGN w placówce
  • kreatynina ≤ 1,5 × ULN w placówce OR
  • szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR) ≥50 ml/min/1,73 m2 (według wzoru Cockcrofta-Gaulta)
• Do tego badania kwalifikują się uczestnicy zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy.

• Udokumentowany status wirusologiczny zapalenia wątroby, potwierdzony badaniami przesiewowymi w kierunku HBV i HCV

  • W przypadku pacjentów z aktywnym HBV: DNA HBV <500 j.m./ml podczas badań przesiewowych, rozpoczęcie leczenia anty-HBV co najmniej 14 dni przed randomizacją i chęć kontynuowania leczenia anty-HBV podczas badania (zgodnie z lokalnymi standardami opieki; np. entekawir )
  • Kwalifikują się pacjenci z HCV, u których zakażenie ustąpiło (potwierdzone wykrywalnymi przeciwciałami i ujemnym wiremią) lub przewlekłym zakażeniem (potwierdzonym wykrywalnym RNA HCV).
• Do tego badania kwalifikują się uczestnicy z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności eksperymentalnego schematu leczenia.
• Uczestnicy ze stwierdzoną historią lub obecnymi objawami choroby serca lub historią leczenia środkami kardiotoksycznymi powinni mieć kliniczną ocenę ryzyka funkcji serca przy użyciu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association. Aby kwalifikować się do tego badania, uczestnicy powinni mieć klasę 2B lub lepszą.
• Wpływ połączenia promieniowania i atezolizumabu z bewacyzumabem na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od współżycia seksualnego lub stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 3 miesiące po zakończeniu podawania atezolizumabu i bewacyzumabu.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Znany włóknisto-płytkowy HCC, sarkomatoidalny HCC lub mieszany/bifenotypowy rak dróg żółciowych-HCC.
• Radiograficzne dowody przerzutów do węzłów chłonnych lub innych miejsc poza wątrobą.
• Historia encefalopatii wątrobowej, umiarkowane lub ciężkie wodobrzusze.
• Koinfekcja HBV i HCV. Pacjenci z historią zakażenia HCV, u których wynik testu PCR na obecność RNA HCV będzie ujemny, będą uważani za niezakażonych HCV.
• Nieleczone lub niecałkowicie leczone żylaki przełyku i (lub) żołądka z krwawieniem lub z dużym ryzykiem krwawienia Pacjenci muszą zostać poddani badaniu esophagogastroduodenoscopy (EGD), a żylaki wszystkich rozmiarów (od małych do dużych) muszą zostać ocenione i leczone zgodnie z lokalnymi standardami opieki przed do rejestracji. Pacjenci, którzy przeszli EGD w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, nie muszą powtarzać procedury.
• Wcześniejsze krwawienie z powodu żylaków przełyku i/lub żołądka w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Niewystarczająco kontrolowane nadciśnienie, definiowane jako skurczowe ciśnienie krwi (BP) <150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi <100 mmHg (średnia z co najmniej trzech odczytów podczas dwóch lub więcej sesji). Dozwolona jest terapia przeciwnadciśnieniowa w celu osiągnięcia tych parametrów.
• Historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej.
• Poważna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty wymagający naprawy chirurgicznej lub niedawno przebyta zakrzepica tętnic obwodowych) w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Historia krwioplucia (> 2,5 ml jasnoczerwonej krwi na epizod) w ciągu 1 miesiąca przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Stwierdzenie skazy krwotocznej lub znacznej koagulopatii (przy braku terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego)
• Obecne lub niedawne (< 10 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania) stosowanie pełnej dawki doustnych lub pozajelitowych leków przeciwkrzepliwych lub leków trombolitycznych w celach terapeutycznych (w przeciwieństwie do profilaktycznych). Dozwolona jest profilaktyczna antykoagulacja mająca na celu zapewnienie drożności urządzeń do dostępu żylnego, pod warunkiem, że działanie środka prowadzi do INR < 1,5 x ULN, a aPPT mieści się w normalnych granicach w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. W przypadku profilaktycznego stosowania leków przeciwzakrzepowych lub terapii trombolitycznych można zastosować zatwierdzoną dawkę zgodnie z lokalną etykietą.
• Obecne lub niedawne (< 10 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania) stosowanie aspiryny (> 325 mg/dobę) lub leczenie klopidogrelem, dipiramidolem, tiklopidyną lub cilostazolem.
• Uczestnicy, którzy przyjmują innych agentów śledczych.
• Biopsja gruboigłowa lub inny drobny zabieg chirurgiczny, z wyłączeniem założenia urządzenia do dostępu naczyniowego, w ciągu 3 dni przed rozpoczęciem badanej terapii ogólnoustrojowej.
• Historia przetoki brzusznej lub tchawiczo-przełykowej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Historia niedrożności jelit i/lub klinicznych objawów niedrożności przewodu pokarmowego, w tym zespołu podokluzyjnego lub okluzyjnego związanego z chorobą podstawową lub konieczności rutynowego nawodnienia pozajelitowego, żywienia pozajelitowego lub karmienia przez sondę przed rozpoczęciem badanej terapii ogólnoustrojowej. Pacjenci z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi zespołu podokluzyjnego lub okluzyjnego lub z niedrożnością jelit w momencie wstępnego rozpoznania mogą zostać włączeni do badania, jeśli otrzymali ostateczne (chirurgiczne) leczenie w celu ustąpienia objawów.
• Dowody na obecność wolnego powietrza w jamie brzusznej, którego nie można wyjaśnić paracentezą lub innym niedawnym zabiegiem chirurgicznym lub interwencyjnym.
• Poważna, niegojąca się lub pękająca rana, aktywny wrzód lub nieleczone złamanie kości.
• Białkomocz stopnia 2, na co wskazuje 2+ białka w badaniu paskowym moczu i 1,0 g białka w 24-godzinnej zbiórce moczu. Wszyscy pacjenci z 2+ białkiem w badaniu paskowym podczas badania przesiewowego muszą przejść 24-godzinną zbiórkę moczu na obecność białka. Do badania kwalifikują się pacjenci z białkiem 2+ w badaniu paskowym.
• Pacjenci z inwazją naczyniową żyły wrotnej NIE mogą być włączani do badania, z wyjątkiem pacjentów ze skrzepliną nowotworową vp1 (zajęcie dystalnie względem gałęzi drugiego rzędu żyły wrotnej).
• Historia procesu zapalnego w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w tym między innymi: choroba wrzodowa, zapalenie uchyłka lub zapalenie okrężnicy.
• Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; lub chirurgii jamy brzusznej, interwencji w obrębie jamy brzusznej lub znacznego urazu jamy brzusznej w ciągu 60 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Przewlekłe codzienne leczenie niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym (NLPZ). Dozwolone jest okazjonalne stosowanie NLPZ w celu złagodzenia objawów schorzeń, takich jak ból głowy lub gorączka.

• Czynna lub w przeszłości choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, w tym między innymi: myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barre, lub stwardnienie rozsiane. Do tego badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, przyjmujący hormon zastępczy tarczycy. Do badania kwalifikują się pacjenci z cukrzycą typu I. Pacjenci z egzemą, łuszczycą, przewlekłym liszajem pospolitym lub bielactwem z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) kwalifikują się do badania, pod warunkiem spełnienia wszystkich następujących warunków:

  • Wysypka musi pokrywać <10% powierzchni ciała
  • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej sile działania.
  • Brak wystąpienia lub ostrego zaostrzenia stanu podstawowego wymagającego psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, czynników biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych kortykosteroidów w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
• Historia idiopatycznego włóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowe zapalenie płuc lub idiopatyczne zapalenie płuc, lub dowód aktywnego zapalenia płuc na tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej.
• Czynna gruźlica (TB) udokumentowana pozytywnym wynikiem testu skórnego z oczyszczonych pochodnych białkowych (PPD) lub testu krwi na gruźlicę i potwierdzona pozytywnym zdjęciem rentgenowskim klatki piersiowej w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Do badania mogą zostać zakwalifikowani pacjenci z dodatnim wynikiem testu skórnego PPD lub testu krwi na gruźlicę, po którym następuje ujemny wynik radiogramu klatki piersiowej.
• Poważna choroba sercowo-naczyniowa (taka jak choroba serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy) w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa.
• Poważny zabieg chirurgiczny, inny niż w celu postawienia diagnozy, w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania.
• Historia nowotworu innego niż HCC w ciągu 5 lat przed skriningiem, z wyjątkiem nowotworów o znikomym ryzyku przerzutów lub zgonu (np. 5-letni wskaźnik OS >90%), takich jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, nieczerniakowy rak skóry, zlokalizowany rak prostaty, rak przewodowy in situ lub rak macicy w stadium I.
• Ciężkie zakażenie w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań zakażenia, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc. Leczenie terapeutycznymi antybiotykami doustnymi lub dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Do badania kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniom dróg moczowych lub zaostrzeniom przewlekłej obturacyjnej choroby płuc).
• Każda inna choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania badanego leku, może wpłynąć na interpretację wyników lub narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia.
• Przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego lub na liście oczekujących na przeszczep wątroby.
• Ciąża lub karmienie piersią lub zamiar zajścia w ciążę podczas badania. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Uzasadnieniem tego wykluczenia jest nieznana toksyczność inhibitorów immunologicznego punktu kontrolnego dla rozwijających się płodów oraz znane ryzyko dla łożyska związane z leczeniem inhibitorami czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (takimi jak bewacyzumab).
• Leczenie żywą, atenuowaną szczepionką w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub przewidywanie potrzeby takiej szczepionki podczas leczenia atezolizumabem lub w ciągu 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu.
• Historia ciężkich alergicznych reakcji anafilaktycznych na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne.
• Znana nadwrażliwość na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub rekombinowane ludzkie przeciwciała.
• Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek z ich substancji pomocniczych.
• Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem i interleukiną 2 [IL-2]) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania w fazie eliminacji leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

• Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i lekami anty-TNF-alfa) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie potrzeby ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego podczas badane leczenie, z następującymi wyjątkami:

  • Pacjenci, którzy otrzymali krótkoterminowe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małej dawce lub jednorazową, impulsową dawkę ogólnoustrojowego leku immunosupresyjnego (np. 48-godzinne kortykosteroidy w przypadku alergii na środek kontrastowy) kwalifikują się do badania po uzyskaniu potwierdzenia od monitora medycznego.
  • Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali mineralokortykoidy (np. fludrokortyzon), kortykosteroidy z powodu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) lub astmy lub kortykosteroidy w małych dawkach z powodu niedociśnienia ortostatycznego lub niewydolności nadnerczy.
• Ponieważ badanie to ma na celu włączenie wyłącznie pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym podlegających resekcji (z zamiarem wyleczenia), wyklucza się pacjentów z przerzutami do mózgu (lub innych miejsc odległych).
• Uczestnicy z niekontrolowaną współistniejącą chorobą.
• Uczestnicy z chorobami psychicznymi/sytuacjami społecznymi, które ograniczają zgodność z wymogami badania.