SBRT + Atezolizumab + Bevacizumab bij resectabele HCC

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten een diagnose van hepatocellulair carcinoom hebben dat gelokaliseerd is in de lever, geen radiografisch bewijs heeft van macrovasculaire invasie en chirurgisch reseceerbaar wordt geacht. De diagnose kan radiografisch (d.w.z. met een LiRADS- of OPTN-leverlaesie categorie 5) of door histologische diagnose van een kernbiopsie of cytologiemonster. Radiografische evaluatie dient plaats te vinden binnen ongeveer 30 dagen voorafgaand aan inschrijving.
• Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als ≥20 mm (≥2 cm) door thoraxfoto of als ≥10 mm (≥1 cm) met CT-scan, MRI of schuifmaten door klinisch onderzoek. Zie paragraaf 12 (Meting van effect) voor de evaluatie van meetbare ziekte.
• Deelnemers moeten een Child-Pugh A leverfunctie hebben (zie Bijlage A).
• Voorafgaande therapie gericht tegen de index hepatocellulaire carcinoomlaesie is niet toegestaan
• Leeftijd ≥18 jaar op het moment van ondertekening van het document voor geïnformeerde toestemming.
• ECOG prestatiestatus ≤ 1 (Karnofsky ≥60%, zie bijlage B).

• Deelnemers moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • leukocyten ≥3.000/mcl
  • absoluut aantal neutrofielen ≥1.500/mcl
  • bloedplaatjes ≥100.000/mcl
  • totaal bilirubine ≤ 2 × institutionele bovengrens van normaal (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × institutionele ULN
  • creatinine ≤ 1,5 × institutionele ULN OF
  • geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥50 ml/min/1,73 m2 (volgens de formule van Cockcroft-Gault)
• Met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde deelnemers die binnen 6 maanden een effectieve antiretrovirale therapie krijgen met een niet-detecteerbare virale belasting, komen in aanmerking voor deze studie.

• Gedocumenteerde virologische status van hepatitis, zoals bevestigd door screeningtests voor HBV en HCV

  • Voor patiënten met actieve HBV: HBV DNA <500 IE/ml tijdens screening, start van anti-HBV-behandeling ten minste 14 dagen voorafgaand aan randomisatie en bereidheid om anti-HBV-behandeling voort te zetten tijdens het onderzoek (volgens lokale zorgstandaard; bijv. entecavir )
  • Patiënten met HCV, hetzij met een verdwenen infectie (zoals blijkt uit detecteerbaar antilichaam en negatieve virale belasting) of chronische infectie (zoals blijkt uit detecteerbaar HCV-RNA), komen in aanmerking.
• Deelnemers met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de potentie heeft om de beoordeling van veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie.
• Deelnemers met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van hartziekte, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan met behulp van de functionele classificatie van de New York Heart Association. Om in aanmerking te komen voor deze proef, moeten deelnemers klasse 2B of beter zijn.
• De effecten van de combinatie van bestraling en atezolizumab plus bevacizumab op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen ermee instemmen zich te onthouden van geslachtsgemeenschap of geschikte anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 3 maanden na voltooiing van de toediening van atezolizumab en bevacizumab.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Bekende fibrolamellaire HCC, sarcomatoïde HCC of gemengd/bifenotypisch cholangiocarcinoom-HCC.
• Radiografisch bewijs van metastase naar lymfeklieren of andere extrahepatische plaatsen.
• Geschiedenis van hepatische encefalopathie, matige of ernstige ascites.
• Co-infectie met HBV en HCV. Patiënten met een voorgeschiedenis van HCV-infectie maar die met PCR negatief zijn voor HCV-RNA, worden beschouwd als niet-geïnfecteerd met HCV.
• Onbehandelde of onvolledig behandelde slokdarm- en/of maagspataderen met bloeding of die een hoog risico op bloedingen hebben Patiënten moeten een oesofagogastroduodenoscopie (EGD) ondergaan en alle grootte van varices (klein tot groot) moet worden beoordeeld en behandeld volgens de lokale zorgstandaard voordat tot inschrijving. Patiënten die binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een EGD hebben ondergaan, hoeven de procedure niet te herhalen.
• Een eerdere bloeding als gevolg van slokdarm- en/of maagvarices binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Onvoldoende gecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als systolische bloeddruk (BP) <150 mmHg en/of diastolische bloeddruk < 100 mmHg (gemiddelde van ten minste drie metingen bij twee of meer sessies). Antihypertensieve therapie om deze parameters te bereiken is toegestaan.
• Geschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie.
• Significante vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma waarvoor chirurgisch herstel nodig is of recente perifere arteriële trombose) binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Voorgeschiedenis van bloedspuwing (> 2,5 ml helderrood bloed per episode) binnen 1 maand voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Bewijs van bloedingsdiathese of significante coagulopathie (bij afwezigheid van therapeutische antistolling)
• Huidig ​​of recent (< 10 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling) gebruik van volledige dosis orale of parenterale anticoagulantia of trombolytica voor therapeutische (in tegenstelling tot profylactische) doeleinden. Profylactische antistolling voor de doorgankelijkheid van hulpmiddelen voor veneuze toegang is toegestaan, op voorwaarde dat de activiteit van het middel resulteert in een INR < 1,5 x ULN en aPPT binnen de normale limieten valt binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Voor profylactisch gebruik van anticoagulantia of trombolytische therapieën kan de goedgekeurde dosis zoals beschreven op het lokale etiket worden gebruikt.
• Huidig ​​of recent (< 10 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling) gebruik van aspirine (> 325 mg/dag) of behandeling met clopidogrel, dipyramidol, ticlopidine of cilostazol.
• Deelnemers die andere onderzoeksagenten ontvangen.
• Kernbiopsie of andere kleine chirurgische ingreep, exclusief plaatsing van een hulpmiddel voor vasculaire toegang, binnen 3 dagen voorafgaand aan de start van de systemische studietherapie.
• Geschiedenis van abdominale of tracheo-oesofageale fistel, gastro-intestinale (GI) perforatie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Voorgeschiedenis van darmobstructie en/of klinische tekenen of symptomen van gastro-intestinale obstructie, inclusief subocclusief of occlusief syndroom gerelateerd aan de onderliggende ziekte, of behoefte aan routinematige parenterale hydratatie, parenterale voeding of sondevoeding voorafgaand aan de start van de systemische studietherapie. Patiënten met tekenen of symptomen van subocclusief of occlusief syndroom of met darmobstructie op het moment van de eerste diagnose kunnen worden ingeschreven als ze een definitieve (chirurgische) behandeling hebben ondergaan om de symptomen te verhelpen.
• Bewijs van vrije lucht in de buik die niet wordt verklaard door paracentese of een andere recente chirurgische of interventionele procedure.
• Ernstige, niet-genezende of openspringende wond, actieve zweer of onbehandelde botbreuk.
• Graad 2 proteïnurie, zoals aangetoond door 2+ eiwit op dipstick-urineanalyse en 1,0 g eiwit op een 24-uurs urineverzameling. Alle patiënten met 2+ eiwit op dipstick-urineanalyse bij screening moeten een 24-uurs urineverzameling voor eiwit ondergaan. Patiënten met 2+ eiwit op dipstick-urineanalyse komen in aanmerking voor de studie.
• Patiënten met vasculaire invasie van de poortaderen mogen NIET worden ingeschreven, met uitzondering van patiënten met vp1-tumortrombus (aantasting distaal van de tweede orde takken van de poortader).
• Geschiedenis van intra-abdominaal ontstekingsproces binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, inclusief maar niet beperkt tot: maagzweer, diverticulitis of colitis.
• Grote chirurgische ingreep, open biopsie of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling; of abdominale chirurgie, abdominale interventies, of significant abdominaal traumatisch letsel binnen 60 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Chronische dagelijkse behandeling met een niet-steroïde anti-inflammatoir geneesmiddel (NSAID). Af en toe gebruik van NSAID's voor de symptomatische verlichting van medische aandoeningen zoals hoofdpijn of koorts is toegestaan.

• Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie, inclusief maar niet beperkt tot: myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmaandoeningen, antifosfolipiden-antilichaamsyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barre, of multiple sclerose. Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die schildkliervervangend hormoon gebruiken, komen in aanmerking voor deze studie. Patiënten met diabetes mellitus type I komen in aanmerking voor deze studie. Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met dermatologische verschijnselen (bijv. patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor de studie op voorwaarde dat aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

  • Uitslag moet <10% van het lichaamsoppervlak bedekken
  • De ziekte is bij baseline goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie.
  • Geen optreden of acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig zijn in de afgelopen 12 maanden.
• Voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis op computertomografie (CT)-scan van de borst op het scherm.
• Actieve tuberculose (tbc) zoals gedocumenteerd door een positieve gezuiverde eiwitderivaat (PPD) huidtest of tbc-bloedtest en bevestigd door een positieve thoraxfoto binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Patiënten met een positieve PPD-huidtest of tbc-bloedtest gevolgd door een negatieve thoraxfoto kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek.
• Significante cardiovasculaire ziekte (zoals hartziekte van de New York Heart Association klasse II of hoger, myocardinfarct of cerebrovasculair accident) binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, onstabiele aritmie of onstabiele angina pectoris.
• Grote chirurgische ingreep, anders dan voor diagnose, binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep tijdens de studie.
• Voorgeschiedenis van maligniteit anders dan HCC binnen 5 jaar voorafgaand aan screening, met uitzondering van maligniteiten met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. 5-jaars OS-percentage >90%), zoals adequaat behandeld carcinoma in situ van de cervix, niet-melanoom huidcarcinoom, gelokaliseerde prostaatkanker, ductaal carcinoom in situ of stadium I baarmoederkanker.
• Ernstige infectie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, inclusief, maar niet beperkt tot, ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking. Behandeling met therapeutische orale of intraveneuze antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld om een ​​urineweginfectie of exacerbatie van chronische obstructieve longziekte te voorkomen) komen in aanmerking voor de studie.
• Elke andere ziekte, metabole disfunctie, bevinding van lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevinding die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel, kan de interpretatie van de resultaten beïnvloeden of kan de patiënt een hoog risico op behandelingscomplicaties geven.
• Eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie of op de wachtlijst voor levertransplantatie.
• Zwangerschap of borstvoeding, of de intentie om zwanger te worden tijdens het onderzoek. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben. De grondgedachte voor deze uitsluiting is de onbekende toxiciteit van immuuncontrolepuntremmers op zich ontwikkelende foetussen en het bekende risico op de placenta veroorzaakt door behandeling met vasculaire endotheliale groeifactorremmers (zoals bevacizumab).
• Behandeling met een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de behoefte aan een dergelijk vaccin tijdens de behandeling met atezolizumab of binnen 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab.
• Geschiedenis van ernstige allergische anafylactische reacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten.
• Bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van Chinese hamsters of recombinante humane antilichamen.
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van hun hulpstoffen.
• Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief, maar niet beperkt tot, interferon en interleukine 2 [IL-2]) binnen 4 weken of 5 geneesmiddeleliminatiehalfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.

• Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie (inclusief, maar niet beperkt tot corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en anti-TNF-alfa-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, of anticipatie op de noodzaak van systemische immunosuppressieve medicatie tijdens studiebehandeling, met de volgende uitzonderingen:

  • Patiënten die acute, laaggedoseerde systemische immunosuppressieve medicatie of een eenmalige pulsdosis systemische immunosuppressieve medicatie kregen (bijv. 48 uur corticosteroïden voor een contrastallergie) komen in aanmerking voor het onderzoek nadat bevestiging door Medical Monitor is verkregen.
  • Patiënten die mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison), corticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte (COPD) of astma, of laaggedoseerde corticosteroïden voor orthostatische hypotensie of bijnierinsufficiëntie kregen, komen in aanmerking voor de studie.
• Aangezien deze studie tot doel heeft om alleen reseceerbare (met curatieve bedoeling) hepatocellulaire carcinoompatiënten in te schrijven, worden patiënten met hersenmetastasen (of andere locaties met metastasen op afstand) uitgesloten.
• Deelnemers met ongecontroleerde bijkomende ziekte.
• Deelnemers met psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.