SBRT + Atezolizumab + Bevacizumab en CHC resecable

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener un diagnóstico de carcinoma hepatocelular localizado en el hígado, sin evidencia radiográfica de invasión macrovascular y que se considere resecable quirúrgicamente. El diagnóstico se puede obtener radiográficamente (es decir, tener una lesión hepática de categoría 5 de LiRADS u OPTN) o por diagnóstico histológico a partir de una biopsia central o una muestra de citología. La evaluación radiográfica debe ocurrir dentro de aproximadamente 30 días antes de la inscripción.
• Los participantes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que se pueda medir con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo debe registrarse para las lesiones no ganglionares y el eje corto para las lesiones ganglionares) como ≥20 mm (≥2 cm) por radiografía de tórax o como ≥10 mm (≥1 cm) con tomografía computarizada, resonancia magnética o calibradores por examen clínico. Consulte la Sección 12 (Medición del efecto) para la evaluación de la enfermedad medible.
• Los participantes deben tener función hepática Child-Pugh A (consulte el Apéndice A).
• No se permite ningún tratamiento previo dirigido contra la lesión del carcinoma hepatocelular índice.
• Edad ≥18 años al momento de firmar el documento de consentimiento informado.
• Estado funcional ECOG ≤ 1 (Karnofsky ≥60 %, ver Apéndice B).

• Los participantes deben tener una función adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

  • leucocitos ≥3.000/mcL
  • recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mcL
  • plaquetas ≥100.000/mcL
  • bilirrubina total ≤ 2 × límite superior normal institucional (LSN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × ULN institucional
  • creatinina ≤ 1,5 × ULN institucional O
  • tasa de filtración glomerular estimada (TFG) ≥50 ml/min/1,73 m2 (según la fórmula de Cockcroft-Gault)
• Los participantes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben una terapia antirretroviral efectiva con una carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo.

• Estado virológico documentado de la hepatitis, confirmado por pruebas de detección de VHB y VHC

  • Para pacientes con VHB activo: ADN del VHB <500 UI/ml durante la selección, inicio del tratamiento anti-VHB al menos 14 días antes de la aleatorización y voluntad de continuar el tratamiento anti-VHB durante el estudio (según el estándar de atención local; p. ej., entecavir )
  • Los pacientes con VHC, ya sea con infección resuelta (evidenciada por anticuerpos detectables y carga viral negativa) o infección crónica (evidenciada por ARN VHC detectable), son elegibles.
• Los participantes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Los participantes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York. Para ser elegible para esta prueba, los participantes deben ser de clase 2B o superior.
• Se desconocen los efectos de la combinación de radiación y atezolizumab más bevacizumab en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales o usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 3 meses después de completar la administración de atezolizumab y bevacizumab.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• CHC fibrolamelar conocido, CHC sarcomatoide o colangiocarcinoma-HCC mixto/bifenotípico.
• Evidencia radiográfica de metástasis en los ganglios linfáticos u otros sitios extrahepáticos.
• Historia de encefalopatía hepática, ascitis moderada o severa.
• Coinfección por VHB y VHC. Los pacientes con antecedentes de infección por el VHC pero que son negativos para el ARN del VHC por PCR se considerarán no infectados por el VHC.
• Várices esofágicas y/o gástricas no tratadas o tratadas de manera incompleta con sangrado o que tienen un alto riesgo de sangrado Los pacientes deben someterse a una esofagogastroduodenoscopia (EGD), y todos los tamaños de várices (pequeñas a grandes) deben evaluarse y tratarse según el estándar de atención local antes a la inscripción. Los pacientes que se hayan sometido a una EGD en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio no necesitan repetir el procedimiento.
• Un evento hemorrágico previo debido a várices esofágicas y/o gástricas dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Hipertensión arterial inadecuadamente controlada, definida como presión arterial sistólica (PA) < 150 mmHg y/o PA diastólica < 100 mmHg (promedio de al menos tres lecturas en dos o más sesiones). Se permite la terapia antihipertensiva para lograr estos parámetros.
• Historia de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
• Enfermedad vascular significativa (por ejemplo, aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Antecedentes de hemoptisis (> 2,5 ml de sangre roja brillante por episodio) en el mes anterior al inicio del tratamiento del estudio
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa (en ausencia de anticoagulación terapéutica)
• Uso actual o reciente (< 10 días antes del inicio del tratamiento del estudio) de dosis completas de anticoagulantes orales o parenterales o agentes trombolíticos con fines terapéuticos (en lugar de profilácticos). Se permite la anticoagulación profiláctica para la permeabilidad de los dispositivos de acceso venoso, siempre que la actividad del agente dé como resultado un INR < 1,5 x LSN y que el aPPT esté dentro de los límites normales dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Para el uso profiláctico de anticoagulantes o terapias trombolíticas, se puede usar la dosis aprobada como se describe en la etiqueta local.
• Uso actual o reciente (< 10 días antes del inicio del tratamiento del estudio) de aspirina (> 325 mg/día) o tratamiento con clopidogrel, dipiramidol, ticlopidina o cilostazol.
• Participantes que están recibiendo otros agentes en investigación.
• Biopsia central u otro procedimiento quirúrgico menor, excluyendo la colocación de un dispositivo de acceso vascular, dentro de los 3 días anteriores al inicio de la terapia sistémica del estudio.
• Antecedentes de fístula abdominal o traqueoesofágica, perforación gastrointestinal (GI) o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Antecedentes de obstrucción intestinal y/o signos o síntomas clínicos de obstrucción GI, incluido el síndrome suboclusivo u oclusivo relacionado con la enfermedad subyacente, o la necesidad de hidratación parenteral de rutina, nutrición parenteral o alimentación por sonda antes del inicio de la terapia sistémica del estudio. Los pacientes con signos o síntomas de síndrome suboclusivo u oclusivo o con obstrucción intestinal en el momento del diagnóstico inicial pueden inscribirse si han recibido tratamiento definitivo (quirúrgico) para la resolución de los síntomas.
• Evidencia de aire libre abdominal que no se explica por paracentesis u otro procedimiento quirúrgico o intervencionista reciente.
• Herida grave, que no cicatriza o con dehiscencia, úlcera activa o fractura ósea no tratada.
• Proteinuria de grado 2, demostrada por proteína 2+ en el análisis de orina con tira reactiva y 1,0 g de proteína en una recolección de orina de 24 horas. Todos los pacientes con proteína 2+ en el análisis de orina con tira reactiva en el momento de la selección deben someterse a una recolección de orina de 24 horas para detectar proteína. Los pacientes con proteína 2+ en el análisis de orina con tira reactiva son elegibles para el estudio.
• Los pacientes con invasión vascular de las venas porta NO pueden incluirse, a excepción de los pacientes con trombo tumoral vp1 (afectación distal a las ramas de segundo orden de la vena porta).
• Antecedentes de proceso inflamatorio intraabdominal dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, incluidos, entre otros: enfermedad de úlcera péptica, diverticulitis o colitis.
• Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática importante dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio; o cirugía abdominal, intervenciones abdominales o lesión traumática abdominal significativa dentro de los 60 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Tratamiento crónico diario con un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE). Se permite el uso ocasional de AINE para el alivio sintomático de condiciones médicas como dolor de cabeza o fiebre.

• Enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia activa o con antecedentes, que incluye, entre otros: miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barré, o esclerosis múltiple. Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con autoinmunidad que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para este estudio. Los pacientes con diabetes mellitus tipo I son elegibles para este estudio. Pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas (p. se excluyen los pacientes con artritis psoriásica) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

  • La erupción debe cubrir <10 % de la superficie corporal
  • La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.
  • Ausencia de exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax.
• Tuberculosis (TB) activa documentada por una prueba cutánea de derivado de proteína purificada (PPD) positiva o un análisis de sangre de TB y confirmada por una radiografía de tórax positiva dentro de los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes con una prueba cutánea de PPD positiva o una prueba de sangre de TB seguida de una radiografía de tórax negativa pueden ser elegibles para el estudio.
• Enfermedad cardiovascular significativa (como enfermedad cardíaca clase II o mayor de la New York Heart Association, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, arritmia inestable o angina inestable.
• Procedimiento de cirugía mayor, que no sea para diagnóstico, dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de un procedimiento de cirugía mayor durante el estudio.
• Antecedentes de neoplasias malignas distintas de CHC en los 5 años anteriores a la selección, con la excepción de neoplasias malignas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. ej., tasa de SG a 5 años >90 %), como el carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente, carcinoma de piel no melanoma, cáncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ o cáncer de útero en estadio I.
• Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, incluida, entre otras, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave. Tratamiento con antibióticos orales o intravenosos terapéuticos dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.
• Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que contraindique el uso de un fármaco en investigación, puede afectar la interpretación de los resultados o puede hacer que el paciente corra un alto riesgo de complicaciones del tratamiento.
• Trasplante alogénico previo de células madre u órgano sólido o en lista de espera para trasplante hepático.
• Embarazo o lactancia, o intención de quedar embarazada durante el estudio. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio. La justificación de esta exclusión es la toxicidad desconocida de los inhibidores del punto de control inmunitario en los fetos en desarrollo y el riesgo placentario conocido que confiere el tratamiento con inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (como bevacizumab).
• Tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento con atezolizumab o dentro de los 5 meses posteriores a la dosis final de atezolizumab.
• Antecedentes de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.
• Hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino o anticuerpos humanos recombinantes.
• Alergia o hipersensibilidad conocida a alguno de los fármacos del estudio o a alguno de sus excipientes.
• Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e interleucina 2 [IL-2]) dentro de las 4 semanas o 5 semividas de eliminación del fármaco (lo que sea más largo) antes del inicio del tratamiento del estudio.

• Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-TNF-alfa) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones:

  • Los pacientes que recibieron medicamentos inmunosupresores sistémicos en dosis bajas agudas o una dosis única de medicamentos inmunosupresores sistémicos (por ejemplo, 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles para el estudio después de que se haya obtenido la confirmación de Medical Monitor.
  • Los pacientes que recibieron mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma, o corticosteroides en dosis bajas para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio.
• Dado que este estudio tiene como objetivo inscribir solo sujetos con carcinoma hepatocelular resecable (con intención curativa), se excluyen los pacientes con metástasis cerebrales (u otros sitios de metástasis distantes).
• Participantes con enfermedad intercurrente no controlada.
• Participantes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.