SBRT + atetsolitsumabi + bevasitsumabi leikattavassa HCC:ssä

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistujilla on oltava diagnoosi hepatosellulaarisesta karsinoomasta, joka on paikallinen maksaan, jolla ei ole radiografista näyttöä makrovaskulaarisesta invaasiosta ja se katsotaan kirurgisesti leikattavaksi. Diagnoosi voidaan saada röntgenkuvauksella (esim. joilla on LiRADS- tai OPTN-luokan 5 maksavaurio) tai histologisella diagnoosilla ydinbiopsia- tai sytologisesta näytteestä. Röntgentutkimus tulee tehdä noin 30 päivää ennen ilmoittautumista.
• Osallistujilla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin mitattava halkaisija ei-solmukohtaisten leesioiden osalta ja lyhyt akseli solmuvaurioiden osalta) ≥20 mm (≥2 cm) rintakehän röntgenkuva tai ≥10 mm (≥1 cm) TT-skannauksella, MRI:llä tai jarrusatulalla kliinisen tutkimuksen perusteella. Katso jakso 12 (Vaikuttamisen mittaaminen) mitattavissa olevan taudin arvioimiseksi.
• Osallistujilla tulee olla Child-Pugh A maksan toiminta (katso liite A).
• Aiempaa hoitoa, joka on suunnattu indeksihepatosellulaariseen karsinoomavaurioon, ei sallita
• Ikä ≥ 18 vuotta tietoisen suostumusasiakirjan allekirjoitushetkellä.
• ECOG-suorituskykytila ​​≤ 1 (Karnofsky ≥60 %, katso liite B).

• Osallistujilla on oltava riittävä elinten ja ytimen toiminta seuraavasti:

  • leukosyytit ≥3 000/mcl
  • absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1500/mcL
  • verihiutaleet ≥100 000/mcL
  • kokonaisbilirubiini ≤ 2 × normaalin yläraja (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × laitoksen ULN
  • kreatiniini ≤ 1,5 × laitoksen ULN TAI
  • arvioitu glomerulussuodatusnopeus (GFR) ≥50 ml/min/1,73 m2 (Cockcroft-Gault-kaavan mukaan)
• Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tartunnan saaneet osallistujat, jotka saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa ja joiden viruskuormitusta ei voida havaita 6 kuukauden sisällä, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen.

• Hepatiitin dokumentoitu virologinen tila, joka on vahvistettu HBV- ja HCV-seulontatesteillä

  • Potilaat, joilla on aktiivinen HBV: HBV DNA < 500 IU/ml seulonnan aikana, anti-HBV-hoito aloitetaan vähintään 14 päivää ennen satunnaistamista ja halukkuus jatkaa anti-HBV-hoitoa tutkimuksen aikana (paikallisen hoitostandardin mukaan, esim. entekaviiri )
  • Potilaat, joilla on HCV, joilla on joko parantunut infektio (osoituksena on havaittavissa oleva vasta-aine ja negatiivinen viruskuorma) tai krooninen infektio (osoituksena havaittavissa oleva HCV-RNA), ovat kelvollisia.
• Osallistujat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi häiritä tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointia, voivat osallistua tähän tutkimukseen.
• Osallistujilla, joilla on sydänsairauden historia tai tämänhetkiset oireet tai jotka ovat saaneet hoitoa kardiotoksisilla aineilla, on tehtävä kliininen riskiarvio sydämen toiminnasta New York Heart Associationin toiminnallisen luokituksen avulla. Ollakseen oikeutettu tähän kokeeseen osallistujien tulee olla luokkaa 2B tai parempi.
• Säteilyn ja atetsolitsumabin ja bevasitsumabin yhdistelmän vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on sopia joko pidättäytymisestä sukupuoliyhteydestä tai käyttävänsä asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; pidättäytyminen) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Miesten, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 3 kuukautta atetsolitsumabin ja bevasitsumabin annon jälkeen.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

Poissulkemiskriteerit:

• Tunnettu fibrolamellaarinen HCC, sarkomatoidinen HCC tai seka-/bifenotyyppinen kolangiokarsinooma-HCC.
• Radiografiset todisteet etäpesäkkeistä imusolmukkeisiin tai muihin maksan ulkopuolisiin kohtiin.
• Aiemmin maksan enkefalopatia, kohtalainen tai vaikea askites.
• Yhteisinfektio HBV:n ja HCV:n kanssa. Potilaiden, joilla on ollut HCV-infektio, mutta jotka ovat PCR:n perusteella negatiivisia HCV-RNA:n suhteen, ei katsota olevan HCV-infektoituneita.
• Hoitamattomat tai puutteellisesti hoidetut ruokatorven ja/tai mahalaukun suonikohjut, joihin liittyy verenvuotoa tai joilla on suuri verenvuotoriski Potilaille on tehtävä esophagogastroduodenoscopy (EGD), ja kaikenkokoiset suonikohjut (pienistä suuriin) on arvioitava ja hoidettava paikallisten hoitostandardien mukaisesti ennen ilmoittautumiseen. Potilaiden, joille on tehty EGD 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, ei tarvitse toistaa toimenpidettä.
• Aiempi verenvuototapahtuma, joka johtuu ruokatorven ja/tai mahalaukun suonikohjuista 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
• Riittämättömästi hallinnassa oleva verenpaine, joka määritellään systoliseksi verenpaineeksi (BP) <150 mmHg ja/tai diastoliseksi verenpaineeksi < 100 mmHg (vähintään kolmen mittauksen keskiarvo kahdessa tai useammassa istunnossa). Verenpainetta alentava hoito näiden parametrien saavuttamiseksi on sallittu.
• Hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia.
• Merkittävä verisuonisairaus (esim. kirurgista korjausta vaativa aortan aneurysma tai äskettäinen perifeerinen valtimotromboosi) 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
• Aiempi hemoptyysi (> 2,5 ml kirkkaan punaista verta jaksoa kohti) kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
• Todisteet verenvuotodiateesista tai merkittävästä koagulopatiasta (jos ei ole terapeuttista antikoagulaatiota)
• Nykyinen tai äskettäinen (< 10 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista) oraalisten tai parenteraalisten antikoagulanttien tai trombolyyttisten aineiden täysiannoksinen käyttö terapeuttiseen (eikä profylaktiseen) tarkoitukseen. Ennaltaehkäisevä antikoagulantti laskimonsisäisten laitteiden läpinäkyvyyden vuoksi sallittu, mikäli aineen aktiivisuus johtaa INR:ään < 1,5 x ULN ja aPPT on normaalirajoissa 14 päivän aikana ennen tutkimushoidon aloittamista. Antikoagulanttien tai trombolyyttisten hoitojen profylaktiseen käyttöön voidaan käyttää paikallisessa etiketissä kuvattua hyväksyttyä annosta.
• Nykyinen tai äskettäin (< 10 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista) aspiriinin käyttö (> 325 mg/vrk) tai hoito klopidogreelilla, dipyramidolilla, tiklopidiinilla tai silostatsolilla.
• Osallistujat, jotka saavat muita tutkimusaineita.
• Ydinbiopsia tai muu pieni kirurginen toimenpide, lukuun ottamatta verisuonipääsylaitteen sijoittamista, 3 päivän sisällä ennen systeemisen tutkimuksen aloittamista.
• Aiempi vatsan tai henkitorven fisteli, maha-suolikanavan (GI) perforaatio tai vatsansisäinen absessi 6 kuukauden aikana ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Aiemmin esiintynyt suolistotukos ja/tai maha-suolikanavan ahtauman kliiniset merkit tai oireet, mukaan lukien perussairauteen liittyvä subokklusiivinen tai okklusiivinen oireyhtymä, tai vaatimus rutiininomaisesta parenteraalisesta nesteytyksestä, parenteraalisesta ravinnosta tai letkuruokinnasta ennen systeemisen tutkimushoidon aloittamista. Potilaat, joilla on subokklusiivisen tai okklusiivisen oireyhtymän merkkejä tai oireita tai joilla on suolitukos alkuperäisen diagnoosin yhteydessä, voidaan ottaa mukaan, jos he ovat saaneet lopullista (kirurgista) hoitoa oireiden poistamiseksi.
• Todisteet vatsan vapaasta ilmasta, jota ei voida selittää paracenteesilla tai muulla äskettäin tehdyllä kirurgisella tai interventiotoimenpiteellä.
• Vakava, ei-parantuva tai irtoava haava, aktiivinen haava tai hoitamaton luunmurtuma.
• Asteen 2 proteinuria, jonka osoittavat 2+ proteiini mittatikku-virtsaanalyysissä ja 1,0 g proteiinia 24 tunnin virtsankeruussa. Kaikille potilaille, joilla on 2+ proteiinia mittatikku-virtsaanalyysissä seulonnassa, on suoritettava 24 tunnin virtsankeräys proteiinin varalta. Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on 2+ proteiinia mittatikku-virtsaanalyysissä.
• Potilaita, joilla on porttilaskimoiden vaskulaarinen invaasio, EI saa ottaa mukaan lukuun ottamatta potilaita, joilla on vp1-tuumoritukos (osallistuminen portaalilaskimon toisen asteen haaroista distaalisesti).
• Anamneesissa vatsansisäinen tulehdusprosessi 6 kuukauden aikana ennen tutkimushoidon aloittamista, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: mahahaava, divertikuliitti tai paksusuolentulehdus.
• Suuri kirurginen toimenpide, avoin biopsia tai merkittävä traumaattinen vamma 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista; tai vatsan leikkaus, vatsan interventiot tai merkittävä vatsan traumaattinen vamma 60 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Krooninen päivittäinen hoito ei-steroidisella tulehduskipulääkkeellä (NSAID). Tulehduskipulääkkeiden satunnainen käyttö sairauksien, kuten päänsäryn tai kuumeen, oireenmukaiseen lievitykseen on sallittua.

• Aktiivinen tai aiempi autoimmuunisairaus tai immuunipuutos, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidivasta-aineoireyhtymä, Wegenerin granulomatoosi, Sjogrenin oireyhtymä, Guillain-Barren oireyhtymä, tai multippeliskleroosi. Potilaat, joilla on ollut autoimmuuniperäinen kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka saavat kilpirauhaskorvaushormonia, voivat osallistua tähän tutkimukseen. Tyypin I diabetes mellitusta sairastavat potilaat voivat osallistua tähän tutkimukseen. Potilaat, joilla on ihottumaa, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, jolla on ihotautioireita (esim. nivelpsoriaasipotilaat suljetaan pois) ovat kelvollisia tutkimukseen, jos kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:

  • Ihottuma tulee peittää alle 10 % kehon pinta-alasta
  • Sairaus on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain matalatehoisia paikallisia kortikosteroideja.
  • Psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä, metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, suun kautta otettavia kalsineuriinin estäjiä tai voimakkaita tai oraalisia kortikosteroideja vaativia perussairauksia ei ole esiintynyt tai pahenenut viimeisten 12 kuukauden aikana.
• Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoituva keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus tai idiopaattinen keuhkotulehdus tai näyttö rintakehän tietokonetomografiassa (CT) aktiivisesta keuhkotulehduksesta.
• Aktiivinen tuberkuloosi (TB), joka on dokumentoitu positiivisella puhdistetun proteiinijohdannaisen (PPD) ihotestillä tai tuberkuloosiverikokeella ja vahvistettu positiivisella rintakehän röntgenkuvalla 3 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista. Potilaat, joilla on positiivinen PPD-ihotesti tai TB-veritesti, jonka jälkeen rintakehän röntgenkuva on negatiivinen, voivat olla kelvollisia tutkimukseen.
• Merkittävä sydän- ja verisuonisairaus (kuten New York Heart Associationin luokka II tai suurempi sydänsairaus, sydäninfarkti tai aivoverenkiertohäiriö) 3 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, epästabiili rytmihäiriö tai epästabiili angina pectoris.
• Suuri kirurginen toimenpide, muu kuin diagnoosi, 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarpeen ennakointi tutkimuksen aikana.
• Muiden pahanlaatuisten kasvainten kuin HCC:n historia 5 vuoden aikana ennen seulontaa, lukuun ottamatta pahanlaatuisia kasvaimia, joissa on merkityksetön metastaasin tai kuoleman riski (esim. 5 vuoden OS-luku >90 %), kuten asianmukaisesti hoidettu kohdunkaulan karsinooma in situ, ei-melanooma-ihosyöpä, paikallinen eturauhassyöpä, duktaalinen karsinooma in situ tai I vaiheen kohtusyöpä.
• Vaikea infektio 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sairaalahoito infektion, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi. Hoito terapeuttisilla oraalisilla tai suonensisäisillä antibiooteilla 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista. Potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatietulehduksen tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden pahenemisen estämiseksi), ovat kelvollisia tutkimukseen.
• Mikä tahansa muu sairaus, aineenvaihduntahäiriö, fyysisen tutkimuksen löydös tai kliinisen laboratorion löydös, joka on vasta-aiheinen tutkimuslääkkeen käyttämiselle, voi vaikuttaa tulosten tulkintaan tai saattaa potilaan suuren riskin saada hoidon komplikaatioita.
• Aiempi allogeeninen kantasolu- tai kiinteä elinsiirto tai jonotuslistalla maksansiirtoon.
• Raskaus tai imetys tai aiot tulla raskaaksi tutkimuksen aikana. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustestitulos 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista. Syynä tähän poissulkemiseen on immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjien tuntematon toksisuus kehittyville sikiöille ja tunnettu istukkariski, joka aiheutuu hoidosta vaskulaarisen endoteelin kasvutekijän estäjillä (kuten bevasitsumabilla).
• Hoito elävällä, heikennetyllä rokotteella 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai tällaisen rokotteen tarpeen ennakoiminen atetsolitsumabihoidon aikana tai 5 kuukauden sisällä viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen.
• Aiemmat vakavat allergiset anafylaktiset reaktiot kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille.
• Tunnettu yliherkkyys kiinanhamsterin munasarjasoluille tai rekombinanttisille ihmisen vasta-aineille.
• Tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle tai jollekin niiden apuaineelle.
• Hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, interferoni ja interleukiini 2 [IL-2]) 4 viikon tai 5 lääkkeen eliminaation puoliintumisajan sisällä (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen tutkimushoidon aloittamista.

• Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kortikosteroidit, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja anti-TNF-alfa-aineet) 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai systeemisen immunosuppressiivisen lääkityksen tarpeen ennakointi aikana tutkimushoito seuraavin poikkeuksin:

  • Potilaat, jotka ovat saaneet akuuttia, pieniannoksista systeemistä immunosuppressanttia tai kerta-annosta systeemistä immunosuppressanttia (esim. 48 tuntia kortikosteroidia varjoaineallergiaan), ovat kelvollisia tutkimukseen, kun Medical Monitor -vahvistus on saatu.
  • Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, jotka ovat saaneet mineralokortikoideja (esim. fludrokortisonia), kortikosteroideja krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen (COPD) tai astmaan tai pieniannoksisia kortikosteroideja ortostaattisen hypotension tai lisämunuaisten vajaatoiminnan hoitoon.
• Koska tähän tutkimukseen pyritään ottamaan mukaan vain resekoitavissa olevia (hoitotarkoituksessa) hepatosellulaarisia karsinoomapotilaita, potilaat, joilla on aivoissa (tai muissa kaukaisissa) etäpesäkkeitä, suljetaan pois.
• Osallistujat, joilla on hallitsematon väliaikainen sairaus.
• Osallistujat, joilla on psykiatrisia sairauksia/sosiaalisia tilanteita, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista.