SBRT + Atezolizumab + Bevacizumab dans le CHC résécable

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir un diagnostic de carcinome hépatocellulaire localisé au foie, ne présenter aucun signe radiographique d'invasion macrovasculaire et être considéré comme résécable chirurgicalement. Le diagnostic peut être obtenu par radiographie (c'est-à-dire ayant une lésion hépatique de catégorie 5 LiRADS ou OPTN) ou par diagnostic histologique à partir d'une biopsie au trocart ou d'un échantillon cytologique. L'évaluation radiographique doit avoir lieu dans les 30 jours environ avant l'inscription.
• Les participants doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme ≥ 20 mm (≥ 2 cm) par radiographie pulmonaire ou ≥ 10 mm (≥ 1 cm) avec tomodensitométrie, IRM ou pieds à coulisse par examen clinique. Voir la section 12 (Mesure de l'effet) pour l'évaluation de la maladie mesurable.
• Les participants doivent avoir une fonction hépatique Child-Pugh A (voir l'annexe A).
• Aucun traitement antérieur dirigé contre la lésion de carcinome hépatocellulaire index n'est autorisé
• Âge ≥ 18 ans au moment de la signature du document de consentement éclairé.
• Statut de performance ECOG ≤ 1 (Karnofsky ≥60%, voir Annexe B).

• Les participants doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • leucocytes ≥3 000/mcL
  • nombre absolu de neutrophiles ≥1 500/mcL
  • plaquettes ≥100 000/mcL
  • bilirubine totale ≤ 2 × limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × LSN institutionnelle
  • créatinine ≤ 1,5 × LSN institutionnelle OU
  • débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé ≥50 mL/min/1,73 m2 (selon la formule de Cockcroft-Gault)
• Les participants infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai.

• Statut virologique documenté de l'hépatite, confirmé par des tests de dépistage du VHB et du VHC

  • Pour les patients avec VHB actif : ADN du VHB < 500 UI/mL lors de la sélection, initiation du traitement anti-VHB au moins 14 jours avant la randomisation et volonté de poursuivre le traitement anti-VHB pendant l'étude (selon la norme de soins locale ; par exemple, l'entécavir )
  • Les patients atteints du VHC, soit avec une infection résolue (comme en témoignent des anticorps détectables et une charge virale négative) ou une infection chronique (comme en témoignent des ARN du VHC détectables), sont éligibles.
• Les participants ayant une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai.
• Les participants ayant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent subir une évaluation du risque clinique de la fonction cardiaque à l'aide de la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligibles à cet essai, les participants doivent être de classe 2B ou mieux.
• Les effets de l'association radiothérapie et atezolizumab plus bevacizumab sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter soit de s'abstenir de rapports sexuels, soit d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 3 mois après la fin de l'administration d'atezolizumab et de bevacizumab.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• CHC fibrolamellaire connu, CHC sarcomatoïde ou cholangiocarcinome-CHC mixte/biphénotypique.
• Preuve radiographique de métastases aux ganglions lymphatiques ou à d'autres sites extra-hépatiques.
• Antécédents d'encéphalopathie hépatique, ascite modérée ou sévère.
• Co-infection par le VHB et le VHC. Les patients ayant des antécédents d'infection par le VHC mais qui sont négatifs pour l'ARN du VHC par PCR seront considérés comme non infectés par le VHC.
• Varices œsophagiennes et/ou gastriques non traitées ou incomplètement traitées avec saignement ou présentant un risque élevé de saignement Les patients doivent subir une œsophagogastroduodénoscopie (EGD) et toutes les tailles de varices (petites à grandes) doivent être évaluées et traitées selon les normes de soins locales avant à l'inscription. Les patients qui ont subi une EGD dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude n'ont pas besoin de répéter la procédure.
• Un événement hémorragique antérieur dû à des varices œsophagiennes et/ou gastriques dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude
• Hypertension insuffisamment contrôlée, définie comme une pression artérielle (TA) systolique < 150 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique < 100 mmHg (moyenne d'au moins trois lectures lors de deux séances ou plus). Un traitement antihypertenseur pour atteindre ces paramètres est autorisé.
• Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive.
• Maladie vasculaire significative (par exemple, anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle périphérique récente) dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude
• Antécédents d'hémoptysie (> 2,5 mL de sang rouge vif par épisode) dans le mois précédant le début du traitement à l'étude
• Signe de diathèse hémorragique ou de coagulopathie importante (en l'absence d'anticoagulation thérapeutique)
• Utilisation actuelle ou récente (< 10 jours avant le début du traitement à l'étude) d'anticoagulants oraux ou parentéraux à pleine dose ou d'agents thrombolytiques à des fins thérapeutiques (par opposition à prophylactiques). L'anticoagulation prophylactique pour la perméabilité des dispositifs d'accès veineux est autorisée, à condition que l'activité de l'agent entraîne un INR < 1,5 x LSN et que l'aPPT soit dans les limites normales dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude. Pour l'utilisation prophylactique d'anticoagulants ou de thérapies thrombolytiques, la dose approuvée telle que décrite sur l'étiquette locale peut être utilisée.
• Utilisation actuelle ou récente (< 10 jours avant le début du traitement à l'étude) d'aspirine (> 325 mg/jour) ou traitement par clopidogrel, dipyramidole, ticlopidine ou cilostazol.
• Les participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Biopsie au trocart ou autre intervention chirurgicale mineure, à l'exclusion de la mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire, dans les 3 jours précédant le début du traitement systémique de l'étude.
• Antécédents de fistule abdominale ou trachéo-œsophagienne, de perforation gastro-intestinale (GI) ou d'abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude.
• Antécédents d'obstruction intestinale et/ou de signes ou symptômes cliniques d'obstruction gastro-intestinale, y compris le syndrome sous-occlusif ou occlusif lié à la maladie sous-jacente, ou la nécessité d'une hydratation parentérale de routine, d'une nutrition parentérale ou d'une alimentation par sonde avant le début du traitement systémique de l'étude. Les patients présentant des signes ou des symptômes de syndrome subocclusif ou occlusif ou présentant une occlusion intestinale au moment du diagnostic initial peuvent être inscrits s'ils ont reçu un traitement définitif (chirurgical) pour la résolution des symptômes.
• Preuve d'air libre abdominal qui n'est pas expliqué par une paracentèse ou une autre intervention chirurgicale ou interventionnelle récente.
• Plaie grave, non cicatrisante ou déhiscente, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée.
• Protéinurie de grade 2, démontrée par une protéine 2+ lors d'une analyse d'urine sur bandelette réactive et 1,0 g de protéines lors d'un prélèvement d'urine de 24 heures. Tous les patients avec une protéine 2+ lors de l'analyse d'urine par bandelette réactive lors du dépistage doivent subir une collecte d'urine de 24 heures pour les protéines. Les patients avec une protéine 2+ lors d'une analyse d'urine sur bandelette réactive sont éligibles pour l'étude.
• Les patients présentant une invasion vasculaire des veines portes ne peuvent PAS être inclus, à l'exception des patients présentant un thrombus tumoral vp1 (atteinte distale des branches de second ordre de la veine porte).
• Antécédents de processus inflammatoire intra-abdominal dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter : ulcère peptique, diverticulite ou colite.
• Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique importante dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude ; ou chirurgie abdominale, interventions abdominales ou lésion traumatique abdominale importante dans les 60 jours précédant le début du traitement à l'étude.
• Traitement quotidien chronique par un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS). L'utilisation occasionnelle d'AINS pour le soulagement symptomatique de conditions médicales telles que des maux de tête ou de la fièvre est autorisée.

• Actif ou antécédents de maladie auto-immune ou d'immunodéficience, y compris, mais sans s'y limiter : myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, syndrome des anticorps antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjogren, syndrome de Guillain-Barré, ou la sclérose en plaques. Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune qui sont sous hormone thyroïdienne de remplacement sont éligibles pour cette étude. Les patients atteints de diabète sucré de type I sont éligibles pour cette étude. Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques (par ex. les patients atteints de rhumatisme psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :

  • L'éruption doit couvrir <10 % de la surface corporelle
  • La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance.
  • Aucune occurrence ou exacerbation aiguë de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs oraux de la calcineurine ou des corticostéroïdes oraux ou puissants au cours des 12 derniers mois.
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, organisation de pneumonie (par ex. bronchiolite oblitérante), pneumopathie d'origine médicamenteuse ou pneumonie idiopathique, ou signes de pneumonie active à la tomodensitométrie (TDM) thoracique.
• Tuberculose active (TB) documentée par un test cutané positif au dérivé de protéine purifiée (PPD) ou par un test sanguin de tuberculose et confirmée par une radiographie pulmonaire positive dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude. Les patients avec un test cutané PPD positif ou un test sanguin TB suivi d'une radiographie pulmonaire négative peuvent être éligibles pour l'étude.
• Maladie cardiovasculaire importante (telle que New York Heart Association Classe II ou maladie cardiaque plus grave, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude, arythmie instable ou angor instable.
• Intervention chirurgicale majeure, autre que pour le diagnostic, dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure pendant l'étude.
• Antécédents de tumeur maligne autre que le CHC dans les 5 ans précédant le dépistage, à l'exception des tumeurs malignes avec un risque négligeable de métastases ou de décès (par exemple, taux de SG à 5 ans > 90 %), comme un carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité, carcinome cutané non mélanome, cancer localisé de la prostate, carcinome canalaire in situ ou cancer de l'utérus de stade I.
• Infection grave dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour des complications d'infection, une bactériémie ou une pneumonie grave. Traitement avec des antibiotiques thérapeutiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude. Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir une infection des voies urinaires ou une exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles pour l'étude.
• Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental, peut affecter l'interprétation des résultats ou peut exposer le patient à un risque élevé de complications du traitement.
• Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides ou sur liste d'attente pour une greffe de foie.
• Grossesse ou allaitement, ou intention de tomber enceinte pendant l'étude. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat de test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude. La justification de cette exclusion est la toxicité inconnue des inhibiteurs du point de contrôle immunitaire sur les fœtus en développement et le risque placentaire connu conféré par le traitement avec des inhibiteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (tels que le bevacizumab).
• Traitement avec un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation du besoin d'un tel vaccin pendant le traitement par l'atezolizumab ou dans les 5 mois suivant la dernière dose d'atezolizumab.
• Antécédents de réactions anaphylactiques allergiques sévères aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion.
• Hypersensibilité connue aux produits de cellules ovariennes de hamster chinois ou aux anticorps humains recombinants.
• Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un de leurs excipients.
• Traitement avec des agents immunostimulants systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron et l'interleukine 2 [IL-2]) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies d'élimination du médicament (selon la plus longue) avant le début du traitement à l'étude.

• Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-TNF-alpha) dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation du besoin de médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant traitement de l'étude, avec les exceptions suivantes :

  • Les patients qui ont reçu un médicament immunosuppresseur systémique aigu à faible dose ou une dose pulsée unique de médicament immunosuppresseur systémique (par exemple, 48 heures de corticostéroïdes pour une allergie au contraste) sont éligibles pour l'étude après l'obtention de la confirmation du moniteur médical.
  • Les patients qui ont reçu des minéralocorticoïdes (p.
• Étant donné que cette étude vise à recruter uniquement des sujets atteints de carcinome hépatocellulaire résécable (à visée curative), les patients présentant des métastases cérébrales (ou d'autres sites de métastases à distance) sont exclus.
• Participants atteints d'une maladie intercurrente non maîtrisée.
• Participants ayant une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.