SBRT + Atezolizumab + Bevacizumab i resektabelt HCC

Inklusionskriterier:

• Deltagarna måste ha en diagnos av hepatocellulärt karcinom som är lokaliserat till levern, har inga radiografiska bevis på makrovaskulär invasion och bedöms kirurgiskt resektabel. Diagnosen kan erhållas radiografiskt (dvs. som har en LiRADS eller OPTN kategori 5 leverskada) eller genom histologisk diagnos från en kärnbiopsi eller cytologiprov. Röntgenutvärdering bör ske inom cirka 30 dagar före inskrivning.
• Deltagarna måste ha en mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas noggrant i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodallesioner) som ≥20 mm (≥2 cm) med röntgen av thorax eller som ≥10 mm (≥1 cm) med datortomografi, MRT eller bromsok genom klinisk undersökning. Se avsnitt 12 (Mätning av effekt) för utvärdering av mätbar sjukdom.
• Deltagarna måste ha Child-Pugh A-leverfunktion (se bilaga A).
• Ingen tidigare terapi riktad mot index hepatocellulär karcinom lesionen är tillåten
• Ålder ≥18 år vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtyckesdokumentet.
• ECOG-prestandastatus ≤ 1 (Karnofsky ≥60 %, se bilaga B).

• Deltagare måste ha adekvat organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • leukocyter ≥3 000/mcL
  • absolut neutrofilantal ≥1 500/mcL
  • trombocyter ≥100 000/mcL
  • total bilirubin ≤ 2 × institutionell övre normalgräns (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × institutionell ULN
  • kreatinin ≤ 1,5 × institutionell ULN ELLER
  • uppskattad glomerulär filtrationshastighet (GFR) ≥50 mL/min/1,73 m2 (enligt Cockcroft-Gault-formeln)
• Humant immunbristvirus (HIV)-infekterade deltagare på effektiv antiretroviral terapi med odetekterbar virusmängd inom 6 månader är kvalificerade för denna studie.

• Dokumenterad virologistatus för hepatit, som bekräftats av screeningtest för HBV och HCV

  • För patienter med aktivt HBV: HBV-DNA <500 IE/ml under screening, initiering av anti-HBV-behandling minst 14 dagar före randomisering och vilja att fortsätta med anti-HBV-behandling under studien (enligt lokal vårdstandard; t.ex. entecavir )
  • Patienter med HCV, antingen med löst infektion (vilket bevisas av detekterbar antikropp och negativ virusmängd) eller kronisk infektion (som bevisas av detekterbart HCV RNA), är berättigade.
• Deltagare med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturhistoria eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är kvalificerade för denna prövning.
• Deltagare med känd historia eller aktuella symtom på hjärtsjukdom, eller tidigare behandling med kardiotoxiska medel, bör ha en klinisk riskbedömning av hjärtfunktionen med hjälp av New York Heart Association Functional Classification. För att vara berättigade till detta försök bör deltagarna vara klass 2B eller bättre.
• Effekterna av kombinationen av strålning och atezolizumab plus bevacizumab på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att antingen avstå från samlag eller använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också acceptera att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 3 månader efter avslutad administrering av atezolizumab och bevacizumab.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Känd fibrolamellär HCC, sarcomatoid HCC eller blandad/bifenotypisk kolangiokarcinom-HCC.
• Radiografiska tecken på metastasering till lymfkörtlar eller andra extrahepatiska ställen.
• Historik av leverencefalopati, måttlig eller svår ascites.
• Saminfektion med HBV och HCV. Patienter med en historia av HCV-infektion men som är negativa för HCV-RNA genom PCR kommer att anses vara icke-infekterade med HCV.
• Obehandlade eller ofullständigt behandlade varicer i matstrupen och/eller magsäcken med blödning eller som löper hög risk för blödning. Patienterna måste genomgå en esophagogastroduodenoskopi (EGD), och alla storlekar av varicer (små till stora) måste bedömas och behandlas enligt lokal vårdstandard innan till inskrivning. Patienter som har genomgått en EGD inom 6 månader efter påbörjad studiebehandling behöver inte upprepa proceduren.
• En tidigare blödningshändelse på grund av esofagus- och/eller gastriska varicer inom 6 månader innan studiebehandlingen påbörjas
• Otillräckligt kontrollerad hypertoni, definierad som systoliskt blodtryck (BP) <150 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck < 100 mmHg (genomsnitt av minst tre avläsningar vid två eller flera sessioner). Antihypertensiv terapi för att uppnå dessa parametrar är tillåten.
• Historik av hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati.
• Signifikant vaskulär sjukdom (t.ex. aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation eller nyligen genomförd perifer arteriell trombos) inom 6 månader innan studiebehandlingen påbörjas
• Anamnes med hemoptys (> 2,5 ml klarrött blod per episod) inom 1 månad innan studiebehandlingen påbörjas
• Bevis på blödande diates eller signifikant koagulopati (i avsaknad av terapeutisk antikoagulering)
• Pågående eller nyligen (< 10 dagar före påbörjad studiebehandling) användning av fulldos orala eller parenterala antikoagulantia eller trombolytiska medel i terapeutiskt (i motsats till profylaktiskt) syfte. Profylaktisk antikoagulering för öppenhet hos venösa åtkomstanordningar tillåts, förutsatt att medlets aktivitet resulterar i en INR < 1,5 x ULN och aPPT är inom normala gränser inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas. För profylaktisk användning av antikoagulantia eller trombolytiska terapier kan den godkända dosen som beskrivs på den lokala etiketten användas.
• Pågående eller nyligen (< 10 dagar före påbörjad studiebehandling) användning av aspirin (> 325 mg/dag) eller behandling med klopidogrel, dipyramidol, tiklopidin eller cilostazol.
• Deltagare som tar emot andra undersökningsagenter.
• Kärnbiopsi eller annat mindre kirurgiskt ingrepp, exklusive placering av en vaskulär åtkomstanordning, inom 3 dagar före start av systemisk studieterapi.
• Anamnes med buk- eller trakeesofageal fistel, gastrointestinal (GI) perforation eller intraabdominal abscess inom 6 månader innan studiebehandlingen påbörjades.
• Historik av intestinal obstruktion och/eller kliniska tecken eller symtom på GI-obstruktion, inklusive subocklusivt eller ocklusivt syndrom relaterat till den underliggande sjukdomen, eller krav på rutinmässig parenteral hydrering, parenteral näring eller sondmatning innan initiering av systemisk studieterapi. Patienter med tecken eller symtom på subocklusivt eller ocklusivt syndrom eller med tarmobstruktion vid tidpunkten för initial diagnos kan inkluderas om de hade fått definitiv (kirurgisk) behandling för symtomlösning.
• Bevis på fri luft i buken som inte förklaras av paracentes eller annan nyligen genomförd kirurgisk eller interventionell procedur.
• Allvarligt, icke-läkande eller lösande sår, aktivt sår eller obehandlad benfraktur.
• Grad 2 proteinuri, vilket visas av 2+ protein vid mätsticksurinanalys och 1,0 g protein vid en 24-timmars urinuppsamling. Alla patienter med 2+ protein på mätsticksurinanalys vid screening måste genomgå en 24-timmars urinsamling för protein. Patienter med 2+ protein på mätsticksurinanalys är berättigade till studien.
• Patienter med vaskulär invasion av portalvenerna får INTE inkluderas, med undantag för patienter med vp1-tumörtrombus (involvering distalt om portalvenens andra ordningens grenar).
• Anamnes på intraabdominal inflammatorisk process inom 6 månader före påbörjad studiebehandling, inklusive men inte begränsat till: magsår, divertikulit eller kolit.
• Större kirurgiska ingrepp, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas; eller bukkirurgi, bukinterventioner eller betydande buktraumatisk skada inom 60 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.
• Kronisk daglig behandling med ett icke-steroid antiinflammatoriskt läkemedel (NSAID). Enstaka användning av NSAID för symtomatisk lindring av medicinska tillstånd som huvudvärk eller feber är tillåten.

• Aktiv eller anamnes på autoimmun sjukdom eller immunbrist, inklusive men inte begränsat till: myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatoriska tarmsjukdomar, antifosfolipidantikroppssyndrom, Wegener granulomatosis, syndrome Gujoillagren-syndrom, eller multipel skleros. Patienter med autoimmunrelaterad hypotyreos i anamnesen som tar sköldkörtelersättningshormon är berättigade till denna studie. Patienter med typ I diabetes mellitus är berättigade till denna studie. Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med dermatologiska manifestationer (t. patienter med psoriasisartrit är uteslutna) är berättigade till studien förutsatt att alla följande villkor är uppfyllda:

  • Utslagen måste täcka <10 % av kroppsytan
  • Sjukdomen är välkontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala kortikosteroider.
  • Ingen förekomst eller akuta exacerbationer av det underliggande tillståndet som kräver psoralen plus ultraviolett A-strålning, metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare eller högpotenta eller orala kortikosteroider under de senaste 12 månaderna.
• Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit eller idiopatisk pneumonit, eller tecken på aktiv pneumonit vid datortomografi (CT) på skärmen.
• Aktiv tuberkulos (TB) som dokumenterats genom ett positivt hudtest av renat proteinderivat (PPD) eller TB-blodtest och bekräftat med en positiv lungröntgen inom 3 månader innan studiebehandlingen påbörjas. Patienter med ett positivt PPD-hudtest eller TB-blodprov följt av en negativ röntgenbild kan vara berättigade till studien.
• Signifikant kardiovaskulär sjukdom (såsom New York Heart Association klass II eller högre hjärtsjukdom, hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär olycka) inom 3 månader före påbörjad studiebehandling, instabil arytmi eller instabil angina.
• Större kirurgiska ingrepp, annat än för diagnos, inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studien.
• Andra maligniteter i anamnesen än HCC inom 5 år före screening, med undantag för maligniteter med en försumbar risk för metastasering eller död (t.ex. 5-års OS-frekvens >90%), såsom adekvat behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen, icke-melanom hudkarcinom, lokaliserad prostatacancer, ductal carcinom in situ eller stadium I livmodercancer.
• Allvarlig infektion inom 4 veckor före påbörjad studiebehandling, inklusive, men inte begränsat till, sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation. Behandling med terapeutiska orala eller IV-antibiotika inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas. Patienter som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förhindra en urinvägsinfektion eller kronisk obstruktiv lungsjukdomsexacerbation) är berättigade till studien.
• Alla andra sjukdomar, metabolisk dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som kontraindikerar användningen av ett prövningsläkemedel kan påverka tolkningen av resultaten eller kan göra att patienten löper hög risk för behandlingskomplikationer.
• Tidigare allogen stamcells- eller solida organtransplantation eller på väntelista för levertransplantation.
• Graviditet eller amning, eller avser att bli gravid under studien. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstestresultat inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas. Skälet till denna uteslutning är den okända toxiciteten hos immunkontrollpunktshämmare på foster under utveckling och den kända placentalisken som förorsakas av behandling med vaskulära endotelial tillväxtfaktorinhibitorer (såsom bevacizumab).
• Behandling med ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före påbörjad studiebehandling, eller förväntan om behov av ett sådant vaccin under behandling med atezolizumab eller inom 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab.
• Anamnes med allvarliga allergiska anafylaktiska reaktioner på chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner.
• Känd överkänslighet mot äggstocksprodukter från kinesisk hamster eller rekombinanta humana antikroppar.
• Känd allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller något av deras hjälpämnen.
• Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive, men inte begränsat till, interferon och interleukin 2 [IL-2]) inom 4 veckor eller 5 läkemedelselimineringshalveringstider (beroende på vilken som är längre) innan studiebehandlingen påbörjas.

• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (inklusive, men inte begränsat till, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och anti-TNF-alfa-medel) inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, eller förväntan om behov av systemisk immunsuppressiv medicinering studiebehandling, med följande undantag:

  • Patienter som fått akut, systemisk immunsuppressiv medicin i låg dos eller en engångsdos av systemisk immunsuppressiv medicin (t.ex. 48 timmars kortikosteroider för en kontrastallergi) är berättigade till studien efter att Medical Monitor-bekräftelse har erhållits.
  • Patienter som fått mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison), kortikosteroider för kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) eller astma, eller lågdoskortikosteroider för ortostatisk hypotoni eller binjurebarksvikt är berättigade till studien.
• Eftersom denna studie syftar till att endast registrera resekterbara (med kurativ avsikt) patienter med hepatocellulärt karcinom, exkluderas patienter med hjärnmetastaser (eller andra platser med avlägsna) metastaser.
• Deltagare med okontrollerad interkurrent sjukdom.
• Deltagare med psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.