SBRT + Atezolizumab + Bevacizumab nell'HCC resecabile

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere una diagnosi di carcinoma epatocellulare localizzato al fegato, non presenta evidenza radiografica di invasione macrovascolare ed è ritenuto resecabile chirurgicamente. La diagnosi può essere ottenuta radiograficamente (es. con una lesione epatica di categoria 5 LiRADS o OPTN) o mediante diagnosi istologica da una biopsia del nucleo o da un campione citologico. La valutazione radiografica deve avvenire entro circa 30 giorni prima dell'arruolamento.
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per lesioni non nodali e asse corto per lesioni nodali) come ≥20 mm (≥2 cm) da radiografia del torace o come ≥10 mm (≥1 cm) con TAC, risonanza magnetica o calibri mediante esame clinico. Vedere la Sezione 12 (Misurazione dell'effetto) per la valutazione della malattia misurabile.
• I partecipanti devono avere una funzionalità epatica Child-Pugh A (vedere Appendice A).
• Non è consentita alcuna precedente terapia diretta contro la lesione del carcinoma epatocellulare indice
• Età ≥18 anni al momento della firma del documento di consenso informato.
• Performance status ECOG ≤ 1 (Karnofsky ≥60%, vedere Appendice B).

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • leucociti ≥3.000/mcL
  • conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/mcL
  • piastrine ≥100.000/mcL
  • bilirubina totale ≤ 2 × limite superiore istituzionale della norma (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × ULN istituzionale
  • creatinina ≤ 1,5 × ULN istituzionale OR
  • velocità di filtrazione glomerulare stimata (GFR) ≥50 mL/min/1,73 m2 (secondo la formula di Cockcroft-Gault)
• I partecipanti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono idonei per questo studio.

• Stato virologico documentato dell'epatite, come confermato dai test di screening per HBV e HCV

  • Per i pazienti con HBV attivo: HBV DNA <500 UI/mL durante lo screening, inizio del trattamento anti-HBV almeno 14 giorni prima della randomizzazione e disponibilità a continuare il trattamento anti-HBV durante lo studio (secondo lo standard di cura locale; ad es., entecavir )
  • Sono idonei i pazienti con HCV, con infezione risolta (come evidenziato da anticorpi rilevabili e carica virale negativa) o infezione cronica (come evidenziato da HCV RNA rilevabile).
• I partecipanti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non ha il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio.
• I partecipanti con anamnesi nota o sintomi attuali di malattia cardiaca, o anamnesi di trattamento con agenti cardiotossici, devono sottoporsi a una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere idonei a questa prova, i partecipanti devono essere di classe 2B o superiore.
• Gli effetti della combinazione di radiazioni e atezolizumab più bevacizumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di astenersi da rapporti sessuali o utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 3 mesi dopo il completamento della somministrazione di atezolizumab e bevacizumab.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• HCC fibrolamellare noto, HCC sarcomatoide o colangiocarcinoma-HCC misto/bifenotipico.
• Evidenza radiografica di metastasi ai linfonodi o ad altre sedi extraepatiche.
• Storia di encefalopatia epatica, ascite moderata o grave.
• Coinfezione con HBV e HCV. I pazienti con una storia di infezione da HCV ma negativi per HCV RNA mediante PCR saranno considerati non infetti da HCV.
• Varici esofagee e/o gastriche non trattate o trattate in modo incompleto con sanguinamento o ad alto rischio di sanguinamento I pazienti devono essere sottoposti a esofagogastroduodenoscopia (EGD) e tutte le dimensioni delle varici (da piccole a grandi) devono essere valutate e trattate secondo lo standard di cura locale prima all'iscrizione. I pazienti che sono stati sottoposti a un EGD entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio non devono ripetere la procedura.
• Un precedente evento di sanguinamento dovuto a varici esofagee e/o gastriche nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio
• Ipertensione non adeguatamente controllata, definita come pressione arteriosa sistolica (PA) <150 mmHg e/o PA diastolica <100 mmHg (media di almeno tre letture in due o più sessioni). È consentita la terapia antipertensiva per raggiungere questi parametri.
• Storia di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva.
• Malattia vascolare significativa (ad esempio, aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa periferica) entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio
• Storia di emottisi (> 2,5 ml di sangue rosso vivo per episodio) entro 1 mese prima dell'inizio del trattamento in studio
• Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia significativa (in assenza di terapia anticoagulante)
• - Uso attuale o recente (<10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio) di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena o agenti trombolitici a scopo terapeutico (anziché profilattico). Consentita l'anticoagulazione profilattica per la pervietà dei dispositivi di accesso venoso, a condizione che l'attività dell'agente risulti in un INR <1,5 x ULN e l'aPPT rientri nei limiti normali entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. Per l'uso profilattico di anticoagulanti o terapie trombolitiche, può essere utilizzata la dose approvata descritta sull'etichetta locale.
• - Uso attuale o recente (<10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio) di aspirina (> 325 mg/die) o trattamento con clopidogrel, dipiramidolo, ticlopidina o cilostazolo.
• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo.
• Biopsia del nucleo o altra procedura chirurgica minore, escluso il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare, entro 3 giorni prima dell'inizio della terapia sistemica in studio.
• Storia di fistola addominale o tracheoesofagea, perforazione gastrointestinale (GI) o ascesso intra-addominale nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio.
• Storia di ostruzione intestinale e/o segni o sintomi clinici di ostruzione gastrointestinale, inclusa la sindrome subocclusiva o occlusiva correlata alla malattia di base, o necessità di idratazione parenterale di routine, nutrizione parenterale o alimentazione tramite sondino prima dell'inizio della terapia sistemica in studio. I pazienti con segni o sintomi di sindrome subocclusiva o occlusiva o con ostruzione intestinale al momento della diagnosi iniziale possono essere arruolati se hanno ricevuto un trattamento definitivo (chirurgico) per la risoluzione dei sintomi.
• Evidenza di aria libera addominale non spiegata da paracentesi o altra recente procedura chirurgica o interventistica.
• Ferita grave, non cicatrizzante o deiscente, ulcera attiva o frattura ossea non trattata.
• Proteinuria di grado 2, come dimostrato da proteine ​​2+ sull'analisi delle urine con dipstick e 1,0 g di proteine ​​su una raccolta di urine delle 24 ore. Tutti i pazienti con proteine ​​2+ all'analisi delle urine con dipstick allo screening devono essere sottoposti a una raccolta delle urine delle 24 ore per le proteine. I pazienti con proteine ​​2+ all'analisi delle urine con dipstick sono eleggibili per lo studio.
• I pazienti con invasione vascolare delle vene porta NON possono essere arruolati, ad eccezione dei pazienti con trombo tumorale vp1 (interessamento distale ai rami di secondo ordine della vena porta).
• - Storia di processo infiammatorio intra-addominale nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio, inclusi ma non limitati a: ulcera peptica, diverticolite o colite.
• Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio; o chirurgia addominale, interventi addominali o lesioni traumatiche addominali significative entro 60 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Trattamento giornaliero cronico con un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS). È consentito l'uso occasionale di FANS per il sollievo sintomatico di condizioni mediche come mal di testa o febbre.

• Attiva o anamnesi di malattia autoimmune o immunodeficienza, incluse ma non limitate a: miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjogren, sindrome di Guillain-Barré, o sclerosi multipla. I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che sono in terapia con ormone sostitutivo della tiroide sono eleggibili per questo studio. I pazienti con diabete mellito di tipo I sono eleggibili per questo studio. Pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con manifestazioni dermatologiche (ad es. i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

  • L'eruzione cutanea deve coprire <10% della superficie corporea
  • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza.
  • Nessun evento o esacerbazione acuta della condizione sottostante che richiede psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti.
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) del torace.
• Tubercolosi attiva (TBC) come documentato da un test cutaneo positivo del derivato proteico purificato (PPD) o da un esame del sangue della tubercolosi e confermato da una radiografia del torace positiva entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio. I pazienti con un test cutaneo PPD positivo o un esame del sangue TB seguito da una radiografia del torace negativa possono essere ammessi allo studio.
• - Malattie cardiovascolari significative (come malattie cardiache di classe II o superiori secondo la New York Heart Association, infarto miocardico o accidente cerebrovascolare) entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio, aritmia instabile o angina instabile.
• Intervento chirurgico maggiore, diverso da quello diagnostico, entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o anticipazione della necessità di un intervento chirurgico importante durante lo studio.
• Storia di tumori maligni diversi dall'HCC nei 5 anni precedenti lo screening, ad eccezione dei tumori maligni con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad esempio, tasso di OS a 5 anni >90%), come carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma prostatico localizzato, carcinoma duttale in situ o carcinoma uterino di stadio I.
• Infezione grave nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio, incluso, ma non limitato a, ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave. Trattamento con antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire un'infezione del tratto urinario o esacerbazione di malattia polmonare ostruttiva cronica) sono eleggibili per lo studio.
• Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati o può esporre il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento.
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi o in lista d'attesa per il trapianto di fegato.
• Gravidanza o allattamento al seno o intenzione di rimanere incinta durante lo studio. Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. La logica di questa esclusione è la tossicità sconosciuta degli inibitori del checkpoint immunitario sui feti in via di sviluppo e il noto rischio placentare conferito dal trattamento con inibitori del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (come bevacizumab).
• Trattamento con un vaccino vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio o previsione della necessità di tale vaccino durante il trattamento con atezolizumab o entro 5 mesi dopo la dose finale di atezolizumab.
• Anamnesi di gravi reazioni anafilattiche allergiche ad anticorpi chimerici o umanizzati o proteine ​​di fusione.
• Ipersensibilità nota ai prodotti delle cellule ovariche di criceto cinese o agli anticorpi umani ricombinanti.
• Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi dei loro eccipienti.
• Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, interferone e interleuchina 2 [IL-2]) entro 4 settimane o 5 emivite di eliminazione del farmaco (qualunque sia la più lunga) prima dell'inizio del trattamento in studio.

• Trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-TNF-alfa) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, o anticipazione della necessità di farmaci immunosoppressivi sistemici durante trattamento in studio, con le seguenti eccezioni:

  • I pazienti che hanno ricevuto un farmaco immunosoppressore sistemico acuto a basso dosaggio o una dose pulsata una tantum di un farmaco immunosoppressore sistemico (ad esempio, 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al contrasto) sono idonei per lo studio dopo che è stata ottenuta la conferma del Medical Monitor.
  • I pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad es. Fludrocortisone), corticosteroidi per broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o asma o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica sono eleggibili per lo studio.
• Poiché questo studio mira ad arruolare solo soggetti con carcinoma epatocellulare resecabile (con intento curativo), sono esclusi i pazienti con metastasi cerebrali (o altri siti distanti).
• Partecipanti con malattia intercorrente incontrollata.
• Partecipanti con malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio.