SBRT + Atezolizumab + Bevacizumab i resektabel HCC

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha en diagnose av hepatocellulært karsinom som er lokalisert til leveren, har ingen radiografisk bevis for makrovaskulær invasjon og anses kirurgisk resektabel. Diagnosen kan stilles radiografisk (dvs. har en LiRADS eller OPTN kategori 5 leverlesjon) eller ved histologisk diagnose fra en kjernebiopsi eller cytologiprøve. Røntgenundersøkelse bør skje innen ca. 30 dager før påmelding.
• Deltakerne må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som ≥20 mm (≥2 cm) med røntgen av thorax eller som ≥10 mm (≥1 cm) med CT-skanning, MR eller skyvelære ved klinisk undersøkelse. Se avsnitt 12 (Måling av effekt) for evaluering av målbar sykdom.
• Deltakerne må ha Child-Pugh A-leverfunksjon (se vedlegg A).
• Ingen tidligere behandling rettet mot indeksen hepatocellulær karsinomlesjon er tillatt
• Alder ≥18 år på tidspunktet for signering av det informerte samtykkedokumentet.
• ECOG-ytelsesstatus ≤ 1 (Karnofsky ≥60 %, se vedlegg B).

• Deltakere må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • leukocytter ≥3000/mcL
  • absolutt nøytrofiltall ≥1500/mcL
  • blodplater ≥100 000/mcL
  • total bilirubin ≤ 2 × institusjonell øvre normalgrense (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × institusjonell ULN
  • kreatinin ≤ 1,5 × institusjonell ULN ELLER
  • estimert glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) ≥50 mL/min/1,73 m2 (i henhold til Cockcroft-Gault-formelen)
• Humant immunsviktvirus (HIV)-infiserte deltakere på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig virusmengde innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien.

• Dokumentert virologisk status for hepatitt, bekreftet ved screeningtester for HBV og HCV

  • For pasienter med aktiv HBV: HBV-DNA <500 IE/ml under screening, initiering av anti-HBV-behandling minst 14 dager før randomisering og vilje til å fortsette anti-HBV-behandling under studien (i henhold til lokal behandlingsstandard; f.eks. entecavir )
  • Pasienter med HCV, enten med løst infeksjon (som dokumentert av påvisbart antistoff og negativ virusmengde) eller kronisk infeksjon (som påvist av påviselig HCV RNA), er kvalifisert.
• Deltakere med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien.
• Deltakere med kjent historie eller aktuelle symptomer på hjertesykdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør ha en klinisk risikovurdering av hjertefunksjonen ved bruk av New York Heart Association Functional Classification. For å være kvalifisert for denne prøven, bør deltakerne være klasse 2B eller bedre.
• Effekten av kombinasjonen av stråling og atezolizumab pluss bevacizumab på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta enten å avstå fra samleie eller bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 3 måneder etter at atezolizumab og bevacizumab er fullført.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Kjent fibrolamellær HCC, sarcomatoid HCC eller blandet/bifenotypisk kolangiokarsinom-HCC.
• Radiografisk bevis på metastasering til lymfeknuter eller andre ekstrahepatiske steder.
• Anamnese med hepatisk encefalopati, moderat eller alvorlig ascites.
• Saminfeksjon med HBV og HCV. Pasienter med en historie med HCV-infeksjon, men som er negative for HCV-RNA ved PCR, vil bli ansett som ikke-infiserte med HCV.
• Ubehandlede eller ufullstendig behandlede esophageal og/eller gastriske varicer med blødning eller som har høy risiko for blødning Pasienter må gjennomgå en esophagogastroduodenoscopy (EGD), og alle størrelser på varicer (små til store) må vurderes og behandles i henhold til lokale standarder for behandling før til påmelding. Pasienter som har gjennomgått en EGD innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling, trenger ikke å gjenta prosedyren.
• En tidligere blødningshendelse på grunn av esophageal og/eller gastriske varicer innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling
• Utilstrekkelig kontrollert hypertensjon, definert som systolisk blodtrykk (BP) <150 mmHg og/eller diastolisk BP < 100 mmHg (gjennomsnitt av minst tre målinger ved to eller flere økter). Antihypertensiv terapi for å oppnå disse parametrene er tillatt.
• Anamnese med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.
• Betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose) innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling
• Anamnese med hemoptyse (> 2,5 ml knallrødt blod per episode) innen 1 måned før oppstart av studiebehandling
• Bevis på blødende diatese eller signifikant koagulopati (i fravær av terapeutisk antikoagulasjon)
• Nåværende eller nylig (< 10 dager før oppstart av studiebehandling) bruk av fulldose orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler for terapeutiske (i motsetning til profylaktiske) formål. Profylaktisk antikoagulasjon for åpenhet av venøse innretninger tillatt, forutsatt at aktiviteten til midlet resulterer i en INR < 1,5 x ULN og aPPT er innenfor normale grenser innen 14 dager før oppstart av studiebehandling. For profylaktisk bruk av antikoagulantia eller trombolytiske terapier kan den godkjente dosen som beskrevet på den lokale etiketten brukes.
• Nåværende eller nylig (< 10 dager før oppstart av studiebehandling) bruk av aspirin (> 325 mg/dag) eller behandling med klopidogrel, dipyramidol, tiklopidin eller cilostazol.
• Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler.
• Kjernebiopsi eller annen mindre kirurgisk prosedyre, unntatt plassering av en vaskulær tilgangsanordning, innen 3 dager før oppstart av systemisk studieterapi.
• Anamnese med abdominal eller trakeøsofageal fistel, gastrointestinal (GI) perforasjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling.
• Anamnese med intestinal obstruksjon og/eller kliniske tegn eller symptomer på GI-obstruksjon, inkludert subokklusivt eller okklusivt syndrom relatert til den underliggende sykdommen, eller krav om rutinemessig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller sondeernæring før oppstart av systemisk studieterapi. Pasienter med tegn eller symptomer på subokklusivt eller okklusivt syndrom eller med intestinal obstruksjon på tidspunktet for første diagnose kan bli registrert hvis de hadde fått definitiv (kirurgisk) behandling for symptomløsning.
• Bevis på abdominal fri luft som ikke er forklart av paracentese eller annen nylig kirurgisk eller intervensjonsprosedyre.
• Alvorlig, ikke-helende eller dehiscing sår, aktivt sår eller ubehandlet benbrudd.
• Grad 2 proteinuri, som demonstrert ved 2+ protein på peilepinne urinalyse og 1,0 g protein på en 24-timers urinsamling. Alle pasienter med 2+ protein på peilepinne urinanalyse ved screening må gjennomgå en 24-timers urinsamling for protein. Pasienter med 2+ protein på peilepinne urinanalyse er kvalifisert for studien.
• Pasienter med vaskulær invasjon av portalvenene kan IKKE inkluderes, med unntak av pasienter med vp1 tumortrombe (involvering distalt til 2. ordens grener av portalvenen).
• Anamnese med intraabdominal inflammatorisk prosess innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling, inkludert men ikke begrenset til: magesårsykdom, divertikulitt eller kolitt.
• Større kirurgisk prosedyre, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før oppstart av studiebehandling; eller abdominal kirurgi, abdominale intervensjoner eller betydelig abdominal traumatisk skade innen 60 dager før oppstart av studiebehandling.
• Kronisk daglig behandling med et ikke-steroid antiinflammatorisk legemiddel (NSAID). En og annen bruk av NSAIDs for symptomatisk lindring av medisinske tilstander som hodepine eller feber er tillatt.

• Aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt, inkludert, men ikke begrenset til: myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatoriske tarmsykdommer, antifosfolipid-antistoffsyndrom, Wegener-granulat-syndrom, S-syndrom, B. eller multippel sklerose. Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose som bruker thyreoideaerstatningshormon er kvalifisert for denne studien. Pasienter med type I diabetes mellitus er kvalifisert for denne studien. Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med dermatologiske manifestasjoner (f. pasienter med psoriasisartritt er ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:

  • Utslett må dekke <10 % av kroppsoverflaten
  • Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lav-potens topikale kortikosteroider.
  • Ingen forekomst eller akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotente eller orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene.
• Historie med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse eller idiopatisk lungebetennelse, eller tegn på aktiv pneumonitt på CT-skanning.
• Aktiv tuberkulose (TB) som dokumentert ved en positiv renset proteinderivat (PPD) hudtest eller TB-blodprøve og bekreftet med et positivt røntgenbilde av thorax innen 3 måneder før oppstart av studiebehandling. Pasienter med en positiv PPD-hudtest eller TB-blodprøve etterfulgt av et negativt røntgenbilde av thorax kan være kvalifisert for studien.
• Betydelig kardiovaskulær sykdom (som New York Heart Association klasse II eller større hjertesykdom, hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) innen 3 måneder før oppstart av studiebehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina.
• Større kirurgisk prosedyre, annet enn for diagnose, innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for en større kirurgisk prosedyre under studien.
• Anamnese med annen malignitet enn HCC innen 5 år før screening, med unntak av maligniteter med en ubetydelig risiko for metastasering eller død (f.eks. 5-års OS-rate >90%), slik som tilstrekkelig behandlet karsinom in situ i livmorhalsen, ikke-melanom hudkarsinom, lokalisert prostatakreft, ductal carcinoma in situ eller stadium I livmorkreft.
• Alvorlig infeksjon innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse. Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika innen 2 uker før oppstart av studiebehandling. Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forhindre urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdomsforverring) er kvalifisert for studien.
• Enhver annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysiske undersøkelser eller kliniske laboratoriefunn som kontraindiserer bruken av et undersøkelseslegemiddel, kan påvirke tolkningen av resultatene, eller kan gjøre pasienten i høy risiko for behandlingskomplikasjoner.
• Tidligere allogen stamcelle- eller solidorgantransplantasjon eller på venteliste for levertransplantasjon.
• Graviditet eller amming, eller har tenkt å bli gravid under studien. Kvinner i fertil alder må ha et negativt serumgraviditetstestresultat innen 14 dager før oppstart av studiebehandling. Begrunnelsen for denne ekskluderingen er den ukjente toksisiteten til immunkontrollpunkthemmere på utviklende fostre og den kjente placentarisikoen knyttet til behandling med vaskulære endoteliale vekstfaktorhemmere (som bevacizumab).
• Behandling med en levende, svekket vaksine innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for en slik vaksine under behandling med atezolizumab eller innen 5 måneder etter siste dose atezolizumab.
• Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaksjoner på kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner.
• Kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller rekombinante humane antistoffer.
• Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller noen av deres hjelpestoffer.
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) innen 4 uker eller 5 medikamentelimineringshalveringstider (avhengig av hva som er lengst) før oppstart av studiebehandling.

• Behandling med systemisk immunsuppressiv medisin (inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og anti-TNF-alfa-midler) innen 2 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medisinering studiebehandling, med følgende unntak:

  • Pasienter som fikk akutt, lavdose systemisk immunsuppressiv medisin eller en engangs pulsdose av systemisk immunsuppressiv medisin (f.eks. 48 timer med kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalifisert for studien etter at Medical Monitor-bekreftelse er innhentet.
  • Pasienter som fikk mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison), kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) eller astma, eller lavdose kortikosteroider for ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er kvalifisert for studien.
• Siden denne studien tar sikte på å registrere kun resektable (med kurativ hensikt) leverkarsinomindivider, ekskluderes pasienter med hjerne (eller andre steder med fjerntliggende) metastaser.
• Deltakere med ukontrollert sammenfallende sykdom.
• Deltakere med psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som ville begrense etterlevelse av studiekrav.