SBRT + Atezolizumab + Bevacizumab Reszekálható HCC-ben

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőknél a májban lokalizált hepatocelluláris karcinómát kell diagnosztizálni, nincs röntgenvizsgálati bizonyíték a makrovaszkuláris invázióra, és műtétileg reszekálhatónak minősül. A diagnózist röntgenfelvétellel lehet megállapítani (pl. LiRADS vagy OPTN 5-ös kategóriájú májelváltozással) vagy magbiopsziás vagy citológiai minta szövettani diagnózisával. A radiográfiai értékelést a felvétel előtt körülbelül 30 nappal kell elvégezni.
• A résztvevőknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük, amely legalább egy olyan elváltozásként definiálható, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (a nem csomóponti elváltozások esetén a leghosszabb átmérő, csomóponti elváltozások esetén a rövidebb tengely) legalább 20 mm (≥2 cm) mellkasröntgen vagy ≥10 mm-es (≥1 cm) CT-vizsgálattal, MRI-vel vagy tolómérővel klinikai vizsgálat alapján. Lásd a 12. szakaszt (A hatás mérése) a mérhető betegség értékeléséhez.
• A résztvevőknek Child-Pugh A májfunkcióval kell rendelkezniük (lásd az A függeléket).
• Az index hepatocelluláris karcinóma lézió elleni előzetes terápia nem megengedett
• Életkor ≥18 év a tájékozott beleegyező dokumentum aláírásakor.
• ECOG teljesítmény állapota ≤ 1 (Karnofsky ≥60%, lásd a B függeléket).

• A résztvevőknek megfelelő szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

  • leukociták ≥3000/mcL
  • abszolút neutrofilszám ≥1500/mcL
  • vérlemezkék ≥100 000/mcL
  • összbilirubin ≤ 2 × a normál intézményi felső határa (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × intézményi ULN
  • kreatinin ≤ 1,5 × intézményi ULN VAGY
  • becsült glomeruláris filtrációs sebesség (GFR) ≥50 ml/perc/1,73 m2 (a Cockcroft-Gault képlet szerint)
• A humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzött résztvevők 6 hónapon belül nem észlelhető vírusterheléssel hatékony antiretrovirális terápiában részesülhetnek.

• A hepatitis dokumentált virológiai státusza, amelyet a HBV és HCV szűrővizsgálatok igazolnak

  • Aktív HBV-ben szenvedő betegek esetében: HBV DNS < 500 NE/ml a szűrés során, az anti-HBV kezelés megkezdése legalább 14 nappal a randomizálás előtt, és hajlandóság az anti-HBV kezelés folytatására a vizsgálat alatt (a helyi ápolási standardoknak megfelelően; pl. entekavir )
  • Azok a HCV-betegek, akiknek megszűnt a fertőzése (amit kimutatható antitest és negatív vírusterhelés igazol), vagy krónikus fertőzés (amit kimutatható HCV RNS igazol), jogosultak.
• Azok a résztvevők, akik korábban vagy egyidejűleg rosszindulatú daganatban szenvedtek, és akiknek természetes anamnézise vagy kezelése nem befolyásolja a vizsgálati séma biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését, jogosultak részt venni ebben a vizsgálatban.
• Azoknál a résztvevőknél, akiknek a kórelőzményében vagy jelenlegi tünetei vannak szívbetegségben, vagy a kórtörténetben kardiotoxikus szerekkel kezeltek, klinikai kockázatértékelést kell végezniük a szívműködésről a New York Heart Association funkcionális osztályozása alapján. Ahhoz, hogy részt vegyenek ebben a próbában, a résztvevőknek 2B vagy jobb osztályúaknak kell lenniük.
• A sugárzás és az atezolizumab és a bevacizumab kombinációjának a fejlődő emberi magzatra gyakorolt ​​hatása nem ismert. Emiatt a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy tartózkodnak a szexuális kapcsolattól, vagy megfelelő fogamzásgátlást (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) alkalmaznak a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint az atezolizumab és bevacizumab beadása után 3 hónappal.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.

Kizárási kritériumok:

• Ismert fibrolamelláris HCC, szarkomatoid HCC vagy vegyes/bifenotipikus cholangiocarcinoma-HCC.
• A nyirokcsomókban vagy más májon kívüli helyeken metasztázisok radiográfiás bizonyítékai.
• Hepatikus encephalopathia anamnézisében, közepes vagy súlyos ascites.
• Együttfertőzés HBV-vel és HCV-vel. Azokat a betegeket, akiknek a kórelőzményében HCV-fertőzés szerepel, de a PCR alapján HCV RNS-re negatívak, HCV-vel nem fertőzöttnek tekintendők.
• Kezeletlen vagy nem teljesen kezelt nyelőcső- és/vagy gyomorvarix vérzéssel, vagy nagy a vérzés kockázata. A betegeket esophagogastroduodenoscopián (EGD) kell végezni, és a varixok minden méretű (kicsitől nagyig) vizsgálatát és kezelését a helyi ellátási standardnak megfelelően kell elvégezni. a beiratkozáshoz. Azoknak a betegeknek, akiknél a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül EGD-n estek át, nem kell megismételnie az eljárást.
• Nyelőcső- és/vagy gyomorvarix miatti vérzés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül
• Nem megfelelően kontrollált hipertónia, amelynek meghatározása szerint a szisztolés vérnyomás (BP) <150 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás < 100 Hgmm (legalább három mérés átlaga két vagy több alkalom során). E paraméterek eléréséhez vérnyomáscsökkentő terápia megengedett.
• Hipertóniás krízis vagy hipertóniás encephalopathia anamnézisében.
• Jelentős érbetegség (pl. műtéti javítást igénylő aorta aneurizma vagy közelmúltban fellépő perifériás artériás trombózis) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül
• Vérvérzés anamnézisében (> 2,5 ml élénkvörös vér epizódonként) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 1 hónapon belül
• Vérzéses diathesis vagy jelentős koagulopátia bizonyítéka (terápiás véralvadásgátló hiányában)
• Jelenlegi vagy közelmúltbeli (< 10 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt) teljes dózisú orális vagy parenterális antikoagulánsok vagy trombolitikus szerek terápiás (nem profilaktikus) alkalmazása. Profilaktikus antikoaguláció a vénás hozzáférési eszközök átjárhatósága érdekében megengedett, feltéve, hogy a szer aktivitása INR < 1,5 x ULN-t eredményez, és az aPPT a normál határokon belül van a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül. Az antikoagulánsok vagy trombolitikus terápiák profilaktikus alkalmazásakor a helyi címkén leírt jóváhagyott adag alkalmazható.
• Jelenlegi vagy közelmúltbeli (< 10 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt) aszpirin (> 325 mg/nap) vagy klopidogréllel, dipiramidollal, tiklopidinnel vagy cilosztazollal végzett kezelés.
• Azok a résztvevők, akik bármilyen más vizsgálati ügynököt kapnak.
• Core biopszia vagy más kisebb sebészeti beavatkozás, kivéve a vaszkuláris hozzáférési eszköz elhelyezését, a vizsgálati szisztémás terápia megkezdése előtt 3 napon belül.
• Hasi vagy tracheoesophagealis sipoly, gastrointestinalis (GI) perforáció vagy intraabdominalis tályog anamnézisében a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül.
• Bélelzáródás a kórelőzményben és/or a GI-elzáródás klinikai jelei vagy tünetei, beleértve az alapbetegséggel összefüggő szubokkluzív vagy okkluzív szindrómát, vagy a vizsgálati szisztémás terápia megkezdése előtt a rutin parenterális hidratálás, parenterális táplálás vagy szondatáplálás szükségessége. A szubokkluzív vagy okkluzív szindróma jeleit vagy tüneteit, vagy a kezdeti diagnózis idején bélelzáródást mutató betegek bevonhatók, ha végleges (sebészeti) kezelésben részesültek a tünetek megszüntetése érdekében.
• A hasüreg szabad levegőjének bizonyítéka, amely nem magyarázható paracentézissel vagy más közelmúltbeli sebészeti vagy beavatkozási eljárással.
• Súlyos, nem gyógyuló vagy széthúzódó seb, aktív fekély vagy kezeletlen csonttörés.
• 2. fokozatú proteinuria, amit a mérőpálcás vizeletvizsgálat 2+ fehérje és a 24 órás vizeletgyűjtés 1,0 g fehérje mutat. Minden olyan betegnél, akinek 2+ fehérje van a mérőpálcás vizeletvizsgálaton a szűréskor, 24 órás vizeletgyűjtést kell végezni fehérje szempontjából. A mérőpálcás vizeletvizsgálaton 2+ proteinnel rendelkező betegek jogosultak a vizsgálatra.
• A portális vénák vascularis inváziójában szenvedő betegek NEM vehetők fel, kivéve a vp1 tumoros trombusban szenvedő betegeket (a portális véna másodrendű ágaitól disztális érintettség).
• Hasi gyulladásos folyamat a kórtörténetében a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül, beleértve, de nem kizárólagosan: peptikus fekélybetegség, divertikulitisz vagy vastagbélgyulladás.
• Nagy sebészeti beavatkozás, nyílt biopszia vagy jelentős traumás sérülés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül; vagy hasi műtétek, hasi beavatkozások vagy jelentős hasi traumás sérülések a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 60 napon belül.
• Krónikus napi kezelés nem szteroid gyulladáscsökkentő szerrel (NSAID). Az NSAID-ok alkalmankénti alkalmazása olyan egészségügyi állapotok tüneti enyhítésére, mint a fejfájás vagy láz megengedett.

• Aktív vagy anamnézisben szereplő autoimmun betegség vagy immunhiány, beleértve, de nem kizárólagosan: myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid antitest szindróma, Wegener granulomatosis, Sjogren szindróma, Guillain-Barre szindróma vagy sclerosis multiplex. Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében autoimmun eredetű hypothyreosis szerepel, és pajzsmirigypótló hormont szednek, jogosultak ebbe a vizsgálatba. Az I-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek jogosultak a vizsgálatra. Ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex chronicusban vagy bőrgyógyászati ​​tünetekkel járó vitiligoban szenvedő betegek (pl. arthritis psoriaticában szenvedő betegek kizártak) alkalmasak a vizsgálatra, feltéve, hogy az alábbi feltételek mindegyike teljesül:

  • A bőrkiütésnek a testfelület <10%-át ki kell terjednie
  • A betegség kezdetben jól kontrollált, és csak alacsony hatású helyi kortikoszteroidokra van szükség.
  • Az elmúlt 12 hónapban nem fordult elő vagy nem súlyosbodott az alapállapot, amely psoralen plusz ultraibolya A sugárzást, metotrexátot, retinoidokat, biológiai szereket, orális kalcineurin inhibitorokat vagy nagy hatásfokú vagy orális kortikoszteroidokat igényel.
• Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, szerveződő tüdőgyulladás (pl. bronchiolitis obliterans), gyógyszer okozta tüdőgyulladás vagy idiopátiás tüdőgyulladás, vagy aktív tüdőgyulladás jele a képernyő mellkasi számítógépes tomográfiás (CT) vizsgálatán.
• Aktív tuberkulózis (TB), amelyet pozitív tisztított fehérje-származék (PPD) bőrteszt vagy TB-vérvizsgálat dokumentált, és a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 hónapon belül pozitív mellkasröntgen is megerősítette. Pozitív PPD-bőrteszttel vagy TB-vérvizsgálattal, majd negatív mellkasröntgenfelvétellel rendelkező betegek alkalmasak lehetnek a vizsgálatra.
• Jelentős szív- és érrendszeri betegség (például New York Heart Association II. osztályú vagy nagyobb szívbetegség, szívinfarktus vagy cerebrovaszkuláris baleset) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 hónapon belül, instabil aritmia vagy instabil angina.
• A vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül elvégzett jelentős sebészeti beavatkozás, kivéve a diagnózist, vagy annak előrejelzése, hogy a vizsgálat során jelentős sebészeti beavatkozásra lesz szükség.
• A szűrést megelőző 5 éven belül a HCC-n kívüli rosszindulatú daganatok anamnézisében, kivéve azokat a rosszindulatú daganatokat, amelyeknél elhanyagolható az áttétképződés vagy a halálozás kockázata (pl. 5 éves OS arány >90%), mint például megfelelően kezelt in situ méhnyakrák, nem melanóma bőrkarcinóma, lokalizált prosztatarák, in situ duktális karcinóma vagy I. stádiumú méhrák.
• Súlyos fertőzés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan, a fertőzés szövődményei, bakterémia vagy súlyos tüdőgyulladás miatti kórházi kezelést. Terápiás orális vagy IV antibiotikumokkal végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül. Azok a betegek, akik profilaktikus antibiotikumokat kapnak (például húgyúti fertőzés vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség súlyosbodásának megelőzése érdekében), jogosultak a vizsgálatra.
• Bármilyen más betegség, anyagcserezavar, fizikális vizsgálati lelet vagy klinikai laboratóriumi lelet, amely ellenjavallt egy vizsgált gyógyszer alkalmazását, befolyásolhatja az eredmények értelmezését, vagy a beteget nagy kockázatnak teheti ki a kezelési szövődmények miatt.
• Korábbi allogén őssejt vagy szilárd szerv transzplantáció vagy májátültetési várólistán.
• Terhesség vagy szoptatás, vagy teherbe esni szándékozik a vizsgálat ideje alatt. A fogamzóképes korú nőknél a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül negatív szérum terhességi teszt eredményt kell elérnie. Ennek a kizárásnak az oka az immunellenőrzési pont gátlók ismeretlen toxicitása a fejlődő magzatokra, valamint a vaszkuláris endothel növekedési faktor inhibitorokkal (például bevacizumab) végzett kezelés által okozott ismert placenta kockázat.
• Élő, legyengített vakcinával végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, vagy az ilyen vakcina szükségességének előrejelzése az atezolizumab-kezelés során, vagy az atezolizumab utolsó adagját követő 5 hónapon belül.
• Súlyos allergiás anafilaxiás reakciók a kórtörténetben kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben.
• Kínai hörcsög petefészek sejttermékei vagy rekombináns humán antitestei iránti ismert túlérzékenység.
• Ismert allergia vagy túlérzékenység a vizsgált gyógyszerek bármelyikével vagy bármely segédanyagával szemben.
• Szisztémás immunstimuláló szerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan az interferont és az interleukin 2-t [IL-2]) végzett kezelés 4 héten belül vagy 5 gyógyszer-eliminációs felezési időn belül (amelyik hosszabb) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.

• Szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés (beleértve, de nem kizárólagosan a kortikoszteroidokat, ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és anti-TNF-alfa szereket) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül, vagy a szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés szükségességének előrejelzése a vizsgálat során vizsgálati kezelés, a következő kivételekkel:

  • Azok a betegek, akik akut, alacsony dózisú szisztémás immunszuppresszáns gyógyszert vagy egyszeri impulzus dózisú szisztémás immunszuppresszív gyógyszert kaptak (pl. 48 órás kortikoszteroid kontrasztallergia esetén), a Medical Monitor megerősítése után jogosultak a vizsgálatra.
  • A vizsgálatban részt vehetnek azok a betegek, akik mineralokortikoidokat (például fludrokortizont), krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) vagy asztma kezelésére kortikoszteroidokat, vagy alacsony dózisú kortikoszteroidokat kaptak ortosztatikus hipotenzió vagy mellékvese-elégtelenség miatt.
• Mivel ennek a vizsgálatnak az a célja, hogy csak reszekálható (gyógyító szándékkal) hepatocelluláris karcinómás betegeket vonjanak be, az agyi (vagy más távoli) metasztázisokkal rendelkező betegeket kizárják.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségben szenvedők.
• Azok a résztvevők, akik pszichiátriai betegséggel/szociális helyzettel rendelkeznek, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést.